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第二节 炎症介质

  炎症介质是炎症过程中形成或释放、并参与炎症反应的活性物质。通常,具备以下条件可认为是炎症介质:①用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应;②炎症时介质能从组织中释放;③炎症组织中存在该介质生成的酶,当介质增加时有酶活性增强;④体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制;⑤用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可影响炎症过程;⑥该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响;⑦能证明在靶细胞上存在相应的介质受体,并可触发或调节特异性炎症反应。

  炎症介质的种类繁多,许多细胞因子可以是良好的炎症介质,已在第五章叙述;其它的主要介质可分为4类,见表8-3。

表8-3主要炎症介质

类别 主要介质 存在形式
血管活性与平滑肌收缩介质 组胺、腺苷、PAF、花生四烯酸产物 储存释放临时生成
酶类介质 胰蛋白酶等 储存释放
趋化因子 细胞因子、PAF、补体产物、LTB4 储存释放临时生成
蛋白聚糖 肝素 储存释放

  一、血管活性与平滑肌收缩介质

  (一)组胺

  组胺(histamine)是最早发现的一种炎症介质,分子量111,由左旋组氨酸脱羧后生成。组胺生成后储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中,占颗粒内容物重量的10%。组胺在颗粒中以肝素结合的形式存在,当通过脱颗粒作用释放到细胞外时,组胺与肝素分离,发挥活性作用。

  组胺通过3种不同的靶细胞受体发挥生理作用,这些受体分别命名为H1、H2和H3,各自的组织活性见表8-4。

表8-4组胺受体及其活性

受体 活性及效应
H1 后微静脉通透性增加,平滑肌收缩,肺血管收缩,细胞内cGMP水平升高,粘液分泌增加,白细胞化学激活作用,肺部前列腺素的产生
H2 促进胃酸分泌,促进粘液分泌,提高细胞内cAMP水平,白细胞化学激活作用,诱导T细胞抑制
H3 抑制组胺释放,抑制组胺合成

  组胺在炎症中的作用主要由H1受体介导,且于治疗过敏反应的抗组胺药物也是通过选择性地阻断H1受体而发挥作用。H2受体可被西莫替丁和雷尼替丁阻断,临床上常用来治疗消化性溃疡。H3受体活化能抑制组胺的合成和释放,使组胺的致炎作用减弱或消失;这是机体生理平衡需要的一种自限方式。

  引起组胺释放的因素很多,主要是IgE介导的反应;某些理化因素也可诱导组胺释放。组胺的半衰期较短,约为30~60min;之后便被组胺酶及N-甲基转移酶和单胺氧化酶作用,转化为各种无活性的代谢产物随尿排出。

  组胺在炎症中的作用如下:

  (1)舒血管活性:组胺可引起微动脉舒张,使毛细血管前阻力降低;使毛细血管后微静脉的通透性增强,血中大分子物质渗出;这些变化导致局部充血水肿,严重时发生休克。

  (2)非血管平滑肌收缩:组胺可使多种组织的平滑肌收缩,支气管平滑肌对组胺尤为敏感,实验动物可因支气管痉挛而致死。这是引起支气管哮喘的主要机制。

  (3)腺体分泌增加:组胺能引起胃酸大量分泌,其机制是与H2受体结合激活了腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP水平升高,因其胃壁细胞分泌增加。组胺对其他消化腺、支气管腺和泪腺也有较弱的作用。

  (4)致痒作用:组胺刺激神经末梢可引起皮肤发线和瘙痒,这是过敏反应常见的症状。

  (二)花生四烯酸代谢产物

  花生四烯酸为二十碳不饱和脂肪酸,它可经磷脂酶C和二酰甘油脂酶的作用从膜磷脂释放出来,也可经脂酶A2直接作用于膜磷脂而产生。花生四烯酸的代谢产物有多种,主要可分为两类:经环氧化酶作用产生的前列腺素(prostaglandin,PG)类和经脂氧化酶作用产生的白三烯(leukotrienes,LT)类。这类物质不是储存性介质,是在过敏反应发生后才产生的。

  1.前列腺素类环氧化酶的产物主要有:PGG2、PGH2、PHI2、PGF2和PGD2,另外还有一部分血栓素TXA2和TXB2等。PG在炎症中的作用有:①舒张血管作用,肥PGI2作用最强;②对支气管、胃肠和子宫平滑肌的收缩作用;③增强腺体分泌作用;④趋化因子作用;⑤免疫症调节作用:PGE2低浓度时能抑制腺苷酸环化酶,使cAMP水平降低引起炎症;当高浓度时又可使cAMP水平升高,产生炎症抑制效应,例如可抑制嗜碱性粒细胞释放组胺、抑制Tc细胞的杀伤作用、抑制中性粒细胞趋化运动和溶酶体酶的释放等。

  2.白三烯类脂氧化酶产物主要有LTB4、LTC4、OTD4和LTE4。其中LTB4是一种趋化因子。LTC4、OTD4和LTE4过去曾统称为过敏反应的慢反应物质(SRS-A);可使平滑肌收缩和粘液分泌,LTs收缩支气管的能力比组胺强1001000倍,持续时间也长,是引起支气管哮喘的主要原因。另外,LTs还可引起血压下降和心律失常。

  (三)血小板激活因子

  血小板激活因子(plateletactivaitngfactor,PAF)是一种磷脂类介质,主要由活化的肥大细胞和血小板释放,因有激活血小板的能力而命名。PAF可凝聚和活化血小板,使其释放活性胺类,引起毛细血管扩张和通透性增强;可激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,是已知的最强的嗜酸性粒细胞趋化因子;注入皮肤可引起红肿和白细胞浸润;吸入时可引起急性的支气管收缩。PAF正常情况下以一种非活化形式储存于细胞中,细胞活化时释放出来,经磷脂酶D作用后失去活性。

  (四)感觉神经肽

  感觉神经肽是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质,主要包括P物质(SP)、神经激肽(neurokinin)A、B(NKA,NKB)及降钙素基因相关肽(CGRP)等。

  感觉神经肽具有明显的促炎作用,能通过轴突反射机制引起神经源性炎症和加重炎症反应。CGRP对人皮肤是一种很强的血管扩张剂,大剂量时引起血管壁通透性增加,形成荨麻疹。而SP除能引起血管扩张外,更是一种极强的致水肿因子。体外研究表明,SP具有收缩人支气管平滑肌的作用,NKA作用更强。SP还可刺激呼吸道粘膜分泌。在致炎因子作用下,从感觉神经末梢释放的SP,能使邻近的肥大细胞释放组胺,而组胺和激肽等炎症介质又可刺激感觉神经末梢释放SP。

  二、其他炎症介质

  (一)酶类介质

  炎症细胞颗粒中存在多种酶类介质,细胞脱颗粒时释放出来,参与补体活化、血液凝固或激肽(kinin)的生成。

  1.激肽原酶(kininogenase)为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一,释出后可活化激肽生成系统,将血浆中的激肽原转变为激肽。激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统,其多种中间产物与补体系统互有联系,终产物主要是缓激肽(bradykinin)。

  缓激肽是9个氨基酸残基组成的小分子肽,可引起平滑肌收缩和血管通透性增加,刺激神经末梢引起疼痛。缓激肽的作用缓而持久,特别是对支气管的子宫平滑肌的作用更加明显。

  2.类胰蛋白酶(trytpase)是肥大细胞颗粒中的另一酶类,能裂解补体成分C3产生C3a,也可作用于多种凝血因子。C3a是一种过敏毒素,也是一种趋化因子。

  (二)趋化性介质

  趋化因子是能吸引吞噬细胞作定向运动的化学物质,是一类重要的炎症介质。其中有一部分是细胞因子(第五章已述);一部分是补体裂解产物(第三章已述);另外,PAF和LTB4等对中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也有趋化作用。

  (三)蛋白聚糖

  肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含一种蛋白质-多糖复合物,称为蛋白聚糖(proteoglycans)。蛋白聚糖形成了颗粒的结构基质,也作为半抗原和其他介质的结合部位,例如硫酸软骨素主要就是这些功能。还有一些具有不同调节活性的蛋白多糖,如肝素,它除了具有抗凝血活性外,还有调节类胰蛋白酶的活性;每个肥大细胞约含5pg的肝素。