16．2 发病情况和病因

　　16．2．1 发病情况

　　维生素D缺乏病主要发生在受日光照射不足，并缺少食物维生素D来源的人群中，特别在婴幼儿、家庭妇女和老年人当中更为多见。近年来，随着维生素D代谢研究的进展，在临床发现继发性维生素D缺乏病也不少见。现在在一些经济发达的国家使用维生素D强化食品，虽然已使明显的营养性维生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素D缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。另一方面，由于强化食品的广泛使用，维生素D过多症已经成了令人担心的问题。但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素D缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在20～80%之间。根据大面积普查的资料，我国3岁以下儿童佝偻病的发病率约为20～30%，但某些寒冷地区也有达到80%左右的。对老年人的维生素D营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素D缺乏病的存在同样是不容忽视的。

　　维生素D缺乏虽然不直接威胁到生命，但由于钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，造成终身残废。并且维生素D缺乏往往是继发各种疾病的诱因。老年人骨折与维生素D缺乏有很大的关系，近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素D缺乏；骨折的患者血浆25-（OH）D₃ 明显地低于同年龄未骨折的人；组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素D缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。

　　16．2．2 病因

　　佝偻病和骨软化症有其外在原因，也有机体的内在因素。维生素D及钙、磷代谢异常可发生病理性维生素D缺乏。近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素D缺乏病提出了分类的建议。Harrison H，E，等将维生素D缺乏病分为两大类：①属于D及其活性代谢物缺乏的，包括：营养性维生素D缺乏，维生素D吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素D缺乏和维生素D依赖性佝偻病等；②属于效应细胞异常的，包括：范可尼综合征（Fanconis syndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，则分为：①维生素D缺乏；②25-（OH）D；③1，25-（OH）₂D ₂生成不足_；④其它可能与维生素D代谢有关的疾病所致的骨质病变。关于代谢障碍发生的病理性维生素D缺乏病，将在“维生素D的临床应用”一节中讨论，这里首先将近年来对日光照射及饮食营养与维生素D缺乏关系的认识，做一简要介绍。

　　（1）日光照射 由于天然食物中，除少数食品外，维生素D的含量都很有限，日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素D缺乏的主要原因。日光照射与地理条件、季节和大气环境有密切的关系，热带、亚热带常年日光充足，一般不易发生维生素D缺乏。温带、寒带日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。据我国大面积普查的结果：东北地区3岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素D缺乏的关系，我国北方，5、6月日光紫外线最强，11月到次年2月最弱，据哈尔滨市对4岁以下佝偻病儿腕关节X线照片分析的结果表明：病变激化的高峰在2～4月份，以后逐渐好转，9～10份最轻。

　　血液维生素D和25-（OH）D的水平反映机体的维生素D营养状况。 Stemp 和Round指出夏季日光照射对改善英国居民维生素D营养状况有重要作用。在纬度大的偏北方城市，居民血浆25-（OH）D的含量夏季有明显升高，而在纬度低的地区的季节性变化就很小。Parry等报道：食用同样膳食的士兵自纬度51度移到26度的地区后，尿钙排出量有明显的增加，此增加仅发生在夏季，与日光照射和血浆25-（OH）D的水平相关。Robertson等报告不论健康人或患者，都是夏季尿钙排出量高，冬季排出量低，血中25-（OH）D含量的减少与环境温度降低、户外活动减少、着衣增加有关。

　　皮肤生成维生素D₃需要户外日光直接的照射。由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素D营养状况的关系是显而易见的。室内工作与户外工作者血浆25-（OH）D的含量有显著的差别。文献报道：美国圣路易斯（St Louis）游泳场救生员的血浆25-（OH）D₃ (64±9ng.ml^-1 )远高于当地的一般市民（27±9ng.ml-1），长时间得到日光照射的潜艇人员，血浆25-（OH）D3显著减少。

　　据中国医学科学院儿科研究所的调查；户外活动少，尤其是冬季不能坚持户外活动的儿童，佝偻病的发病率比户外活动多者高7、8倍。北京、天津、上海等地大面积普查的结果表明，每日户外活动不足2h的婴幼儿佝偻病的发病率明显地高于户外活动多的儿童，并且这种差别在气候寒冷的地区更显著。

　　虽然有报道皮肤色素影响维生素D₃的生成，黑人受试者需加大紫外线的照射剂量，才能使血中维生素D的尝试增加，但也有报道在同样剂量紫外线的照射下，黑人与白人血浆25-（OH）D₃ 同样升高。所以皮肤色素对皮肤中胆钙化醇生成的影响尚待进一步研究。

16-1 婴幼儿户外活动时间与佝偻病的关系

　　大剂量使用维生素D制剂可使人中毒，而日光紫外线照射从未发生过类似的中毒现象。据Holick和Clark解释：7-脱氢胆固醇受紫外线照射时首先生成维生素D₃ 前体 (provitaminD₃)，而后在体温的作用下，维生素D₃ 前体逐渐转化成维生素D_3C 因为血浆维生素D结合蛋白对维生素D₃ 前体结结合力只相当于对维生素D₃ 结合力的千分之一，并且在人体体温的作用下，24h只有50%的维生素D₃ 前体转化成维生素D₃ ，所以长时间的日光（紫外线）照射也不会引起维生素D₃ 中毒。

　　（2）食物在日光照射不足的条件下，食物维生素D的供给量与维生素D缺乏病的发生有密切的关系。

　　因为皮肤内7-脱氢胆固醇在紫外线的照射下可以生成维生素D3，并且维生素D在体内可以储存，所以要确定每天食物维生素D的供给量标准是有困难的。以很少日光照射或无日光照射条件下，预防维生素D缺乏病的需要量作为最低需要量，每天100～200IU(2,5～5.0μg)的维生素D可以预防佝偻病的发生， 300～400IU(7.5～10μg)的维生素D可以进一步增加肠钙的吸收，促进骨质的生成和生长发育，但再加大剂量至800IU，则无更大的效应。1981年，中国生理科学会第三届全国营养学术会议暨营养学会成立大会修订的“每日膳食中营养素供给量”标准规定；儿童和成人每日的食物中应有 400IU(10μg)维生素D。

　　一般天然食品中维生素D含量很少，动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量也难以满足机体的需要（表16-2）。没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含D的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素D及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素D缺乏病。

表16-2 一些动物性食品中维生素D的含量(IU·100g^-1)

　　不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。人乳中钙、磷比例约为2:1，易于吸收。牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。2:1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；1939年，Liu S.H.等报告给缺乏维生素D的乳母补充维生素D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素D可以通过母乳供给婴儿。1976年Edelstein S等报告母乳中含有与维生素D有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋白，所以能将维生素D浓集到乳汁中供给婴儿：1977年Lakdawala 和Widdowson 报道母乳中脂溶性维生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L^-1)，而水溶性维生素D硫酸盐的含量为10～22μg·L^-1 。人乳中水溶性维生素D盐类的存在可以解释为什么维生素D营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。

　　老年人的户外活动较少，所以较青壮年时期从食物中得到更多的维生素D，但实际往往很低，动物性食品的控制及多种疾病都是导致老人发生维生素D缺乏的重要原因。

　　Evans 和Stock指出苏格兰大部分居民维生素D摄入量相当低，这与当地骨软化症发病率高是一致的。

　　维生素D缺乏病的发生不仅与食物维生素D的供给量有关，与食物的钙、磷含量、比例及其它成分也有关。维生素D的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素D不足。反之，维生素D来源之充足，也可弥补食物钙的不足。在维生素D充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。在维生素D缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道pH对维生素D的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素D的吸收，碱性环境对维生素D的吸收不利。

　　Arniel G.C （1975）报道在苏格兰的格拉斯哥(Glasgow)生活的印度、巴基斯坦移民中，佝偻病的发病率明显地高于其他居民。在英国其它城市也观察到类似的现象。Goel,K.M.等（1976）报道亚洲膳食的一个特点是谷类占的比重大，含有大量的植酸盐，对钙的吸收不利。但关于谷类中植酸是不是佝偻病的致病因子，现在还有不同意见。

　　关于食物中其它盐类、维生素与维生素D缺乏病的关系也是引人注目的问题，有人报道严重缺镁时常见有低血钙，但这种低血钙不像中由于维生素D代谢异常所引起的。JIeyTCKNNkM指出维生素A缺乏的动物骨中钙的含量减少，而软组织中增加。 Barnicot和 Datta指出维生素A对成骨细胞及破骨细胞的活性有影响，但其作用机理还不清楚；关于抗坏血酸与骨质代谢的关系文献中也有不少报道，抗坏血酸与吡哆醇对于胶原 (collagen)的形成及成熟都是重要的辅助因子，抗坏血酸与脯氨酰羟化酶 (prolyl hydroxylase)、赖氨酸羟化酶 (lysyl hydroxylase)的活性有密切的关系。维生素C缺乏时，胶原合成障碍是小儿成骨及牙齿发育不良的主要原因。Avioli,L.V，指出慢性肾功能衰竭病人往往血浆维生素A升高，由于维生素A使PTH的释放增加，能促进骨质的重吸收，所以这些患者应避免使用含有维生素A的复合维生素，而补充水溶性维生素（特别是维生素C和B₆）是有益的。

　　（3）肠道吸收障碍 近年来有报道维生素D代谢需经肠肝循环。静脉注射标记的25-（OH）D₃4h 后，有1/3进入十二指肠，其中85%被回肠重吸收，再经肠肝循环。所以胃肠道疾病、肝病都能引起维生素D缺乏。肠道吸收不良综合征影响维生素D及钙的吸收是营养性佝偻病常见的病因。关于维生素D缺乏病的发生是由于肠道吸收障碍，还是由于有病变的肠粘膜对维生素D不能产生反应，认识还不一致。

　　胃切除手术后的病人容易发生软化症，原因是：①脂肪痢；②肠钙吸收减少；③维生素D吸收不良；④日光照射不足。这类患者用维生素D治疗，有显著的疗效。

　　Stamp 指出有些胃肠道病患者虽不缺乏日光照射，仍发生骨软化症，这可能是由于经胆汁排出的内源性25-（OH）D₃ 的重吸收不良所造成的。

　　肝病患者维生素D缺乏的原因可能是由于营养性维生素D缺乏和肠道吸收不良，也可能是由于维生素D代谢障碍，25-（OH）D₃ 的生成减少。