12．3 病理与病理生理学

　　12．3．1脚气病的病理与病理生理学基础

　　由于膳食中硫胺素缺乏等病因引起的脚气病，有下述的病理特征。

　　（1）神经系统尤其是末梢神经受损严重，髓鞘退化及色素沉着。重者神经轴被破坏。以坐骨神经及其分支受累较为常见，并且出现较早。其他，前臂神经等亦可累及。

　　（2）心血管系统心脏扩张肥厚，尤以右侧明显。心肌水肿，其心肌纤维粗硬。血管充血，但组织结构正常。

　　（3）组织水肿及浆膜腔积液组织水肿多见于下肢。体腔浆液渗出，可见于心包腔、胸腔及腹腔。

　　（4）肌肉萎缩出现于受累神经支配的肌肉。镜下可见肌纤维横纹消失、混浊肿胀及脂肪变性。

　　前已提及硫胺素在肠道经粘膜吸收，通过酶的作用，磷酸化生成TPP，即辅羧化酶。它是丙酮酸氧化脱羧酶系的辅助因子；又是磷酸已糖氧化支路中转羧乙醛酶的辅酶。因此组织中，特别是脑和心肌组织中葡萄糖和丙酮酸代谢必需有硫胺素参加。它的缺乏会引起脑和心肌组织变性。其机理是硫胺素缺乏使丙酮酸难于进入三羧酸循环而氧化，多量的丙酮酸滞留于血液中，使周围小动脉扩张、阻力降低、静脉回流量增加，因而使心脏排出量及心脏工作量均增加。乳酸盐和丙酮酸盐使心肌对氧的利用率降低，使其心脏功能逐渐衰竭。硫胺素至少对分解乙酰胆碱的胆碱酯有抑制作用。乙酰胆碱能增加肠蠕动。硫胺素缺乏时，胆碱酯酶活性增强，分解乙酰胆碱增多，故肠蠕动缓慢、肠壁松弛。乙酰胆碱又是神经传导的介质，硫胺素缺乏，胆碱酯酶活性增强，分解介质多，也会影响神经的传导。

　　菸酸在色氨酸合成的过程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同时存在的。

　　成年人根据不同系统症状占优势的情况，脚气病可分为神经型、心脏型、脑型和湿型。婴儿脚气病有其特征，又有婴儿脚气病之说。

　　12．3．2与硫胺素缺乏有关的疾病的研究

　　硫胺素酶及抗硫胺素化合物的研究，使对硫胺素缺乏病有进一步的认识。

　　硫胺素酶：虽然鱼是硫胺素较好的来源，但在吃鱼多的泰国，硫胺素的缺乏病是广泛存在的。其原因是吃鱼的方法所致。他们吃鱼方法不煮，加上发酵，结果由于硫胺素酶作用替换了硫胺素上的噻唑环的一半，致导硫胺素失去活性。

　　硫胺素拮抗物曾在硫胺素缺乏实验中广泛应用。这些拮抗物如图12-1所示，有吡啶（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和羟基硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑环的位置上有一个吡啶环；后者则在吡啶环上的氨基被羧基所代替。经动物实验表明，硫胺素缺乏及两种硫胺素拮抗物对机体的影响列于表12-2。

　　从表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透血脑屏障，进入脑组织中，使丙酮酸的氧化和脱酶活性降低而使中枢神经系统受到损伤。羧基硫胺素导致缺乏动物厌食、心脏损伤，心肌组织脱羧酶活性减弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特别是脑组织中。然而，羧基硫胺素焦磷酸盐与TPP竞争，而成为酶的抑制剂，它在脑组织中作用小，这是由于它不能越过血脑屏障之故。

　　用上述两种拮抗剂做动物实验，结果表明：急性硫胺素缺乏，其变化有神经轴突出及髓鞘的改变，伴有三羧酸循环和五碳糖磷酸盐通路的变化；然而慢性硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘质退行性改变，以及仅伴有五碳糖道路的变化。

　　Barchi推断“在硫胺素缺乏时神经病学的缺陷，除已知的硫胺素对中间代谢作为所需的酶的变化外，正如许多研究者提示的，在易受激动的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究了一种敏感的方法来检测用35S标记的硫胺素的释放，其研究显示出硫胺素在轴膜和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能与转移膜电位的产生有关系。

表12－2　硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羟基硫胺素）对实验动物的影响

　　乙醇中毒合并硫胺素缺乏：一品脱啤酒仅供一个中等劳动人的硫胺素需要量的2%，但烈性酒不含硫胺素。慢性乙醇中毒常损伤胃分泌和发生厌食。经口或胃肠外的乙醇给与将减少硫胺素的吸收，以及慢性乙醇中毒还损害小肠对硫胺素的运转机能。乙醇亦能有损硫胺素的代谢，使肝脏中焦磷酸化酶受抑制和减少TPP的形成。归纳起来可知乙醇中毒合并脚气病的病因：一是减少硫胺素的摄取；二是减少硫胺素从肠道的吸收；三是乙醇中毒产生肝硬变，由于肝硬变减少硫胺素储存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。

　　丙酮酸脱氢酶缺乏症（pyruvate decasboxylase deficiency）：1968年Lonsdale描述一个儿童有小脑运动失调的间歇性发作及血和尿中乳酸、丙酮酸、丙氨酸的升高。还有人研究了相似的病例，用皮肤成纤维细胞培养研究丙酮酸氧化，可能是神经介质乙酰胆碱的合成酮酸的氧化脱羧作用缺乏。研究者提出小脑组织丙酮酸氧化，可能是神经介质乙酰胆碱的合成上有问题。

　　亚急性坏死性的脑脊髓病（Sub-acute necrotising encephalomyelopathy,SNE）：该病与Wernicke脑病相似，其区别是SNE通常损伤黑质制裁及其底螺旋神经节，而不是乳头体。然而Wernicke脑病则相反。SNE通常开始于2岁之前，有衰弱，运动失调、视觉障碍、惊厥和周围神经病。血中硫胺素的浓度及在脑组织中TPP的浓度正常的。普通的硫胺素治疗是无效的。在脑组织中从二磷酸硫胺素合成为三磷酸硫胺素的ATP磷酸化转移酶受到抑制。大量的硫胺素治疗产生暂时性的治疗作用。

　　支链酮尿或称槭糖尿病（branched chain ketonurine or maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事们描述了一个家庭，前后出生六个婴儿中有四个在第一周死亡。其症状有呕吐、肌肉张力亢进以及尿中有奇特的槭糖气味。支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）和它们的酮酸在尿中出现，同时血中浓度也增高。其尿中的特殊气味是这些氨基酸的酮酸和它的羧基衍生物所形成的。支链氨基酸的酮酸的正常代谢是氧化脱酸，它是需要TPP参加反应，这与丙酮酸及α-酮戊二酸脱羧相似。但治疗是困难的。

　　尸检发现是髓鞘形成（mylination）有缺陷。在临床上婴儿出生时是正常的，但第一周末有进食不良、呕吐及昏睡。进一步有惊厥和肌肉张力增强。治疗困难点在于它需要喂养仅含有少量的三种支链氨基酸的膳食；这不象苯丙氨酸，它们不能从蛋白质水解液中容易地移除。所以制备一种适合的膳食比治疗苯丙酮症更困难。在一些病人中给予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活性增加到适当水平以利于支链氨基酸的适当的摄入。可以推测这是属于维生素先天代谢的缺陷。还有一些病人给与硫胺素也是没有帮助的。