第三节 遗传性载脂蛋白代谢异常
一、ApoAⅠ异常症
Assmann分析近2万人发现500人中有1例结构基因杂合子出现，比野生型ApoAⅠ多一个或少一个正电荷或负电荷，大多数变异体无明显血脂的变化，仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起轻度的TG升高。ApoAⅠ的Milano变异体（173Arg→Cys）血浆中HDL有所降低，然而冠心病发病率未见增加，ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排导致的变异是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症，Karathansis首先用EcoRⅠ限制性内切酶分析ApoAⅠ基因，发现家族性早发冠心病患者都出现6.5kb片段纯合子，正常人为13kb纯合子，其杂合子为13kb/6.5kb，推测纯合子6.5kb与动脉粥样硬化发病有关。
ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低，易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少，会导致LCAT活性降低，使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置换发生障碍，从而在体内蓄积。
单一氨基酸变异的ApoAⅠ变异体如表10-4所示。
表10-4 单氨基酸置换的ApoAⅠ变异体
变异 名&称 机能及临床特征 | |||
| 3：Pro→His | Munster 3C | 从前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ转变障碍 | |
| 3：Pro→Arg | |||
| 4：Pro→Arg | Munster 3B | ||
| 10：Arg→Leu | Baltinore | ||
| 13：Arg→Tyr | Yame | ||
| 26：Gly→Arg | Lowa | 家族性淀粉样 | |
| 37：Ala→Thr | |||
| 89：Asp→Glu | |||
| 100：Tyr→His | Karatsu | ||
| 103：Asp→Glu | Munster 3A | ||
| 107：Lys→0 | Marbarg(Munster 2A) | LCAT活性降低 | |
| 107：Lys→Met | |||
| 108：Trp→Arg | Tsushima | ||
| 110：Glu→Lys | Norway | ||
| 118：Lys→Met | Hita | ||
| 136：Glu→Lys | Norway | ||
| 143：Pro→Arg | Giessen | ||
| 147：Glu→Val | |||
| 158：Ala→Glu | Munster 2B | ||
| 165：Pro→Arg | 低HDL血症 | ||
| 169：Glu→Gln | |||
| 173：Arg→Cys | Milano | 低HDL血症，LCAT活性降低 | |
| 177：Arg→Hig | |||
| 198：Glu→Lys | Munster4 | ||
| 213：Asp→Gly | Munster 3D |
二、ApoB异常症
ApoB缺陷，出现无β-脂蛋白血症或低β脂蛋白血症，无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-Kornzeig症候群，脂肪吸收障碍（脂肪泻），红细胞变形（棘状红细胞症）和运动失调等症状。
低β-脂蛋白血症为显性遗传病，杂合子者血中LDL浓度低，与无β-脂蛋白血症有区别，与纯合子的无β-脂蛋白血症出现类同的症状。其原因是ApoB结构基因异常，经三个家族分析，患者肠粘膜细胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外显子以外的ApoB100外显子领域异常，由于LDL受体领域附近的点突变（Glu3500→Arg），使LDL受体结合能力降低。
ApoB100的羧基端是其与LDL受体结合区，有下列依据证明这一推测：①Milne等用30种单克隆抗体观察能与LDL受体结合的肽链区域，即ApoB100的2980～3780一段可被阻止，其他单克隆抗体无阻止作用；②缩短的ApoB异构体缺乏羧基端，则不能与LDL受体结合；③羧基端有三个区域可与肝素结合，该区域含有几簇带正电荷的氨基酸残基，其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性，这一区域称为ApoE区，已证实这一区域可与LDL受体结合，其序列为3359～3367氨基酸残基位置，带正荷的氨基酸簇相当保守；④经化学修饰的带正荷的ApoB100不能与LDL受体结合；⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu，LDL分子不能与LDL受体结合，导致高脂蛋白血症，如Innerarity的家族性高脂蛋白血症。
ApoB的cDNA中某一核苷酸的变异或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血症，迄今已发现有25种之多，血浆LDL浓度降低，杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为其正常的1/4～1/2一般无症状，纯合子则更为严重，包括脂肪吸收不良，棘型红细胞，视网膜色素沉着和神经性肌肉退变。
ApoB100是血浆脂蛋白中分子量最大的一种载脂蛋白，氨基酸链最长，因此在合成蛋白质和形成脂蛋白的过程中，任何部位或环节均可能发生变异，可想而知，今后发现的ApoB100的变异会更多。
三、ApoCⅡ异常症（遗传变异）
ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。出现高TG血症，高CM血症，发病率约1/10万，ApoCⅡ多种型异常的报道，如表10-5所示。
表10-5 ApoCⅡ的突变
| 名称 | 突变点 | 机能 |
| CⅡParis | A→G突变（外显子2） | 起始密码异常 |
| CⅡHamburg | G→C突变（内含子2） | 剪接突变 |
| CⅡNiemegen | 1碱基缺失（外显子3） | 18→stop |
| CⅡBari | C→G突变（外显子3） | 34→stop |
| CⅡPadova | C→A突变（外显子3） | 38→stop |
| CⅡAfrica | Lys55→Glu | 功能正常 |
| CⅡ-E缺失 | Pne67→ser→ | LpL活性异常 |
| CⅡToronto | 1碱基缺失（外显子4） | 75→stop |
| CⅡSt Michael | 1碱基插入（外显子4） | 79→17残基延长 |
| CⅡBethesda | 突变点不明 | 蛋白痕迹 |
（源自Fojo ss et al.1990）
四、ApoE异常症
ApoE是LDL受体的配体，其表型不同，与LDL受体的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合能力。E2纯合子因为第158氨基酸残基突变，因为CM残粒或β-VLDL的滞留而导致高Ch，TG血症高脂蛋白血症，易出现早期动脉硬化，典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症，ε2基因纯合子人群分布频率为1%，家庭性Ⅲ型高脂血症发病率为一万人有2～3人，究其原因，ApoE2纯合子遗传因素是主要的，然而还与环境因素等的影响如甲状腺机能亢进肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。ApoE突变点的主要位点如表10-6所示。
表10-6 主要ApoE突变点
| 突变部位 | IEF泳动位置 | 基因频率 | 受体结合活性（%） | Ⅲ型高脂血症遗传形式 |
| E3（野生型） | EⅢ | 0.825 | 100 | — |
| E4（Cys112→Arg） | EⅣ | 0.102 | 100 | — |
| E2（Arg156→Cys） | EⅡ | 0.066 | ＜2 | 隐性 |
| E5（Glu3→Lys） | EⅤ | 0.005 | 217 | — |
| E7（Glu244→Lys，Glu245→Lys） | EⅥ | 0.002 | 23 | — |
| Arg136→ser | EⅡ | (2) | 40 | 不明 |
| Arg142→Cys | EⅢ | (1) | ＜2 | 显性 |
| Arg142→Cys | EⅢ | (4) | 45 | 不明 |
| Lys146→Gln | EⅡ | (4) | 40 | 显性 |
| Lys146→Gln | EⅠ | (1) | ？ | 显性 |
| 7氨基酸缺失（121-127） | EⅢ | (3) | 25 | 显性 |
（源自Mahley R W,1991）