第五节　出血性疾病

（hemorrhagic Disorders)

　　概论

　　出血性疾病的分类

　　根据发病环节，分以下几类：

　　一、血管因素所致出血性疾病

　　（一）先天性或遗传性血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。

　　（二）获得性血管壁结构受损 　又称血管性紫瘢，可由以下因素引起：

　　1．免疫因素　如过敏性紫癜。

　　2．感染因素　细菌、病毒感染。

　　3．化学因素　药物性血管性紫癜（磺胺，青、链霉素等）。

　　4．代谢因素　坏血病、类固醇紫癜、老年紫癜、糖尿病紫癜。

　　5．机械因素　反应性紫癜。

　　6．原因不明　单纯紫癜、特发色素性紫癜。

　　二、血小板因素所致出血性疾病

　　（一）血小板因素所致出血性疾病

　　（一）血小板量异常（1）血小板生成减少，如骨髓受抑制；（2）血小板破坏或消耗过多，前者如原发性血小板减少性紫癜；后者如DIC；（3）原发性出血性血小板增多症。

　　（二）血小板功能缺陷致出血性疾病

　　1．遗传性或先天性  往往只有血小板的某一功能缺陷，如巨大血小板综合征，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅰ，引起血小板粘附功能障碍。血小板无力症，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa，引起血小板聚集功能障碍。贮存池病，致密颗粒缺乏，引起血小板释放功能障碍。

　　2．获得性  往往是血小板多种功能障碍，见于尿毒症、骨髓增生综合征、异常球蛋白血症，肝病及药物影响等。

　　三、凝血因子异常所致出血性疾病

　　（一）遗传性凝血因子异常  血友病，血管性假血友病，其他凝血因子（X_11、X、V₁₁、V、Ⅱ、X₁₁₁）缺乏，低（无）纤维蛋白原血症，凝血因子结构异常。

　　（二）获得性凝血因子减少　见于肝病、维生素K缺乏、急性白血病、淋巴病、结缔组织病等。

　　四、纤维蛋白溶解过度所致出血性疾病

　　（一）原发性纤维蛋白溶解

　　（二）继发性纤维蛋白溶解

　　五、循环抗凝物质所致出血性疾病

　　大多为获得性，如抗凝血因子V111、1X；肝素样抗凝物质，见于肝病、SLE等；狼疮抗凝物质，见于SLE。

　　出血性疾病的诊断

　　一、病史　

　　了解患者出血史至为重要，须注意以下几方面：

　　（一）出血类型  以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外伤后可即刻出血，持续时间短；后者发生缓慢，持续时间长。

　　（二）出血诱因  有药物接触史，多提示血小板性；如轻伤后出血不止，多为凝血因子障碍。

　　（三）家族史  因遗传性出血疾病常有一定遗传方式，应询问祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有无类似病史及出血史。

　　二、体检 　

　　观察出血的形态与分布，是否对称，平坦或高出皮表。有无肌肉出血或关节腔出血，有无全身性疾病表现。

　　三、实验室检查

　　根据病史及查体可能提供一些诊断线索，先采用一些简单的化验进行筛选，查明在那一环节，然后再做较复杂的确诊性试验。常用的实验检查参见下表。（5－5－1，5－5－2）。

表5－5－1 　出血性疾病的筛选试验

表5－5－2 　凝血机制障碍性疾病的实验室鉴别方法

　　注①如部分凝血活酶时间延长，不能为正常血浆所纠正，提示有关的抗凝物质存在

　　②如凝血酶原时间延长，不能为正常血浆所纠正，则提示有抗凝血酶原物质存在

　　③如疑为肝素类物质增多，可检查游离肝素时间测定

　　当上述一些检查方法尚不足以澄清诊断时，应考虑下列一些特殊检查：

　　（一）血小板功能试验 　血小板粘附试验，血小板聚集试验，血小板释放反应（BTG，PF－4）及血小板第3因子测定，单抗检查血小板表面GMP－140蛋白。GMP－140是血小板内α－颗粒膜蛋白，只有当血小板释放内容物时，它才在活化血小板表面暴露，其暴露的分子数与α颗粒释放量正相关。成为血小板活化的特异标志。

　　（二）阿司匹林耐量试验　Duke法出血时间不长，而又疑及血小板功能异常者可做阿司匹林耐量试验，对诊断血管性假血友病有重要价值。

　　（三）凝血酶原消耗及简易凝血活酶生成试验，二者均反应内源凝血系统各因子（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ）有无异常的试验。血小板功能异常时前者亦可阳性，加红细胞素可以纠正；后者可做纠正试验，以确诊血友病类型。

　　（四）有关纤溶亢进的试验　可选用优球蛋白溶解时间（ELT）、血浆鱼精蛋白副凝固（3P）试验、FDP测定及纤维蛋白肽A和肽B测定。

　　出血性疾病的治疗原则

　　一、病因治疗 　

　　对获得性出血性疾病，必须针对病因，进行积极治疗。

　　二、输血及血液成分补充治疗 　

　　 在病情危重或需手术时，应在短期内积极大量补充。

　　三、选择止血药物　必须针对性强。

（沈素芸）

过敏性紫癜

（Allergic Purpura)

　　过敏性紫癜是一种常见的变态反应性出血性疾病。主要累及毛细血管。无血小板减少和凝血障碍。除皮肤紫癜外尚可有腹部、关节及肾脏受累表现。

　　本病又称出血性毛细血管中毒症或许蓝－享诺(Schönlein-Henoch)综合征　可见于任何年龄，但儿童及青少年多见，男多于女性（2.5：1）。

　　病因及发病机理

　　本病属免疫血管性疾病，过敏原可能与下列因素有关

　　一、细菌与病毒感染

　　细菌中以β－溶血性链球菌为常见，其次有金黄色葡萄球菌、结核杆菌和肺炎球菌等。病毒中以流感、风疹、水痘、流行性腮腺炎和肝炎等为最常见。

　　二、寄生虫感染 　

　　以蛔虫感染最多见，其次为钩虫，以及其它寄生虫。寄生虫的代谢产物或死后分解产物,　均可使机体发生变态反应。

　　三、食物 　

　　以动物性食物为主，主要有鱼、虾、蟹、牛奶、蛋、鸡等。

　　四、药物 　

　　 常用的抗生素（青、链、氯、红霉素）、各种磺胺类，解热镇痛药（水杨酸类、氨基比林、保太松、安乃近），镇静剂（苯巴比妥、水合氯醛、安宁），激素类（人工合成雌激素、丙酸睾丸酮、胰岛素），抗痨药（异烟肼），其他如洋地黄、奎尼丁、阿托品、克尿塞、D₈₆₀、碘化物、金、砷、铋、汞等。

　　五、其他 　

　　如寒冷、外伤、昆虫叮咬、花粉、接种、结核菌素试验、更年期、甚至精神因素等。

　　以上因素对某些人有致敏作用，使机体产生变态反应。可能机理有：

　　（一）速发型变态反应  致敏原进入机体与蛋白结合成抗原，刺激抗体形成，产生IgE，后者为一种亲细胞抗体，以其FC分段与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的受体相结合，而以其Fab分段与抗原相结合。当致敏原再次入侵机体时，即与肥大细胞上的IgE结合，激发了细胞内一系列酶反应，释放组织胺和慢反应物质（SRS－A）。此外，致敏原与IgE结合后，不仅可使α₂球蛋白释放缓激肽，也能刺激副交感神经兴奋，释放乙酰胆碱。组织胺、SRS－A、缓激肽和乙酰胆碱作用于血管平滑肌，引起小动脉及毛细血管扩张，通透性增加，进而导致出血。

　　（二）抗原－抗体复合物反应　致敏原刺激浆细胞产生IgG（也可产生IgA和IgM)，后者与相应抗原在血流中结合成小分子可溶性抗原－抗体复合物，能在血流中长期存在，促使血小板和嗜碱性粒细胞释放组织胺和5－羟色胺，复合物沉积在血管壁和肾小球基底膜上并激活补体，其C3a、C5a、C567可吸引中性粒细胞，对复合物进行吞噬，并释放溶酶体酶类物质，引起血管炎症及组织损伤。抗原－抗体复合物也可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞，促其释放血管活性物质，使血管通透性增加，引起局部水肿和出血。

　　基本病理改变是毛细血管炎及小动脉壁纤维素样坏死，血管周围浆液渗出及炎细胞浸润。

　　临床表现

　　一、一般症状

　　多数患者于发病前1～2周有上呼吸道感染史及症状。

　　二、皮肤表现 　

　　典型皮疹为棕红色斑丘疹，突出于皮表，压之不退色，，单独或互相融合，对称性分布，以四肢伸侧及臀部多见，很少侵犯躯干，可伴有痒感或疼痛，成批出现，消退后可遗有色素沉着。除紫癜外，还可并发荨麻疹．血管神经性水肿、多形性红斑或溃疡坏死等。偶尔口腔粘膜或眼结合膜也可出现紫癜。

　　三、关节表现  

　　关节可有轻微疼痛到明显的红、肿、痛及活动障碍。病变常累及大关节，以膝、踝、肘、腕等关节多见，可呈游走性，常易误诊为“风湿病”。主要是关节周围病变，可反复发作，不遗留关节畸形。

　　四、腹部表现 　

　　腹痛常见，多呈绞痛，是由血液外渗入肠壁所致。以脐及右下腹痛明显，亦可遍及全腹，但一般无腹肌紧张，压痛较轻，可伴有恶心、呕吐、腹泻与黑便。因肠道不规则蠕动，可导致肠套叠，可扪及包块，多见于儿童。偶可发生肠穿孔。如不伴有皮肤紫癜，常易误诊为“急腹症”。

　　五、肾脏表现　

　　肾炎是本病最常见的并发症，发生率在12～65％。一般于紫癜出现后1～8周内发生，轻重不一，有的仅为短暂血尿，有的很快进展为肾功衰竭，但少见。主要表现为血尿、蛋白尿、管型尿、浮肿及高血压等急性肾小球肾炎表现，少数可为慢性肾炎、肾病综合征、个别病例可转入慢性肾功衰竭。

　　以上四型（皮肤、关节、腹部、肾脏）可单独存在，两种以上合并存在时称为混合型。

　　六、其他 　

　　少数病人出现紫癜后，病变累及脑膜血管，表现为头痛、呕吐、谵妄、抽搐、瘫痪和昏迷等。少数可累及呼吸系统，表现为咯血、哮喘、胸膜炎、肺炎等。

　　实验室检查

　　一、血象 　

　　白细胞计数可增加，嗜酸性粒细胞增加；血小板计数正常，偶有轻度减少，但＞80×10⁹／L。

　　二、出凝血机能检查 　

　　出、凝血时间正常，血块收缩良好，束臂试验阳性。

　　三、免疫学检查　

　　血清IgA和IgG常增高，以前者明显；IgA－免疫复合物增高及IgA类风湿因子可阳性。

　　四、尿液 

　　可有蛋白、红细胞及管型。

　　五、其他　

　　血沉常增快。肾功不全时可有尿素氮及肌酐增高。

　　诊断及鉴别诊断

　　根据病史及皮疹特点，诊断不困难，需与下列疾病相鉴别。

　　一、单纯皮肤型

　　需与感染性紫癜、药物性紫癜相鉴别，后者紫癜特点为无一定好发部位，非对称，亦不分批出现。尚需与血小板减少性紫癜鉴别，后者的紫癜特点为散在小点状或片状，无融合倾向，不突出于皮表，不对称分布。

　　二、关节型 　

　　需与风湿性关节炎鉴别，后者的关节红、肿、热、痛及游走性均较前者明显，且皮疹多为环形红斑或多形性红斑。

　　三、腹型 　

　　需与急腹症鉴别，后者有腹部肌肉紧张，压痛明显，体温升高，甚至出现中毒性休克，白细胞明显增加。但须注意过敏性紫癜也可有肠套叠及肠穿孔。

　　四、肾型 　

　　需与肾小球肾炎鉴别，二者临床表现及实验室检查无法区别，但后者无皮肤紫癜。

　　预防

　　预防和治疗各种感染，不吃可诱发本病的药物或食物，避免寒冷，加强锻炼，增强体质，在春秋好发季节更应注意预防病毒和细菌感染。

　　治疗

　　一、去除病因

　　寻找并清除过敏原很重要，如扁桃腺炎及其他感染病灶治愈后，本病也常获得缓解。曾经有经驱钩虫后顽固性紫癜得到治愈的报道。避免可疑的药物、食物及其他因素。

　　二、一般治疗

　　（一）抗变态反应药物　疗效不定，扑尔敏4mg每日三次口服；苯海拉明或异丙嗪25mg每日三次口服；息斯敏10mg每日一次口服；10％葡萄糖酸钙0ml静注，每日一次。

　　（二）路丁和维生素C  可增加毛细血管抵抗力。一般用药剂量宜大。维生素C以静脉注射为好。路丁20～40mg、口服每日二次；维生素C2～3g每日一次静脉注射或加入葡萄糖液中静脉滴注。

　　（三）止血药　安络血10mg每日2～3次肌肉注射，或用40～60mg，加入葡萄糖液中静脉滴注。止血敏，0.25～0.5g每日2～3次肌肉注射，或静脉滴注。有肾脏病变者应慎用抗纤溶药。

　　三、肾上腺皮质激素

　　可抑制抗原－抗体反应，改善毛细血管通透性。对皮肤型及肾型疗效不佳，也不能预防肾炎的发生。对关节型及腹型有效，可减轻肠道水肿，防止肠套叠。强地松30～40mg，每日一次口服，严重者可用氢化考地松100～200mg或氟米松10～20mg 每日静脉滴注，连续3～5天，病情转后改口服。病情控制后宜用小维持量，一般需3～4个月。

　　四、免疫抑制剂 　

　　对肾炎或并发膜性、增殖性肾炎，单用激素疗效不佳者，可采用环磷酰胺2～3mg/kg/d静注，或硫唑嘌呤2～3mg/kg/d口服，但应注意血象及其它副反应。潘生丁亦可减少蛋白尿。

　　五、中医中药  

　　本症是风湿之邪外袭，与气血相搏，热伤脉络，使血不循经，谥于脉外，渗于肌肤而成。热毒发斑者，宜用凉血解毒，代表方为犀角地黄汤加减。夹有风湿者加防风；夹湿者加陈皮、半夏、苡仁。热毒清除后可改用归脾汤加减或红枣汤治疗。

　　病程及预后

　　本病常可自愈，但可复发，首次发作严重者，复发率高。一般病程为4周，肾型病程最长，长者可达4_～5年以上，死亡率低于5％。

（沈素芸）

原发性血小板减少性紫癜

（Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)

　　原发性血小板减少性紫癜是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病。特点是血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，引起紫癜；而骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化。临床上可分为急性及慢性两种，二者发病机理及表现有显著不同。

　　病因及发病机理

　　急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关，可能感染后，在体内形成抗原－抗体复合物，通过其抗体分子上的FC片段与血小板上FC受体相结合。附有免疫复合物的血小板易在单核噬细胞系统内被破坏，而导致血小板减少。这一现象在体外已得到证实，故可认为是一种免疫复合体病。另一种理论认为，感染因素改变了血小板膜的结构，使其具有抗原性，致产生抗自身血小板抗体（自身免疫性疾病）。或者抗病毒抗体对血小板膜抗原有交差免疫反应。这些假说尚待证实。

　　慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体，该抗体分别属于免疫球蛋白G、M、A、C₃、C₄等，而以IgG最多见。血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（PAIg），一般认为PAIgG可能是真正的抗血小板抗体，通过其IgG分子上Fab片段与血小板特异性抗原结合，然后通过其FC片段与巨噬细胞受体结合，致血小板被吞噬和破坏。若血小板表面结合的IgG量多时，则可形成IgG双体，并激活补体，巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用，血小板更易被破坏。PAIgG量与病情呈正相关。血小板和巨核细胞二者有共同抗原性，巨核细胞亦可直接受破坏。ITP患者产生抗血小板抗体的相关抗原，可能为血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa。

　　细胞免疫　在发病机制中具体作用尚不清楚。TS的功能缺陷可能在本病中起一定作用。

　　脾脏因素  通过体内闪烁扫描技术，以放射性同位素标记之抗体作用于血小板，发现约59％的结合抗体和血小板在脾内破坏；约14％在肝内破坏，以破坏结合抗体量多的血小板为主，故后者多见于重症病例。此外，脾脏也是自身抗体合成的主要部位。

　　雌激素的作用  雌激素对血小板生成有抑制作用，并能促进单核巨噬细胞对结合抗体血小板的吞噬作用。

　　临床表现

　　一、急性型　

　　多为10岁以下儿童，两性无差异。多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多；也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在1～3周内。成人急性型少见，常与药物有关，病情比小儿严重。起病急骤，可有发热。

　　主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重，皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见，可引起下肢麻痹或颅内高压表现，可危及生命。

　　二、慢性型　

　　 占ITP的80％，多为20_～50岁，女性为男性的3_～4倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作，有的表现为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜，但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少见，但在急性发作时仍可发生。脾脏在深吸气时偶可触及。

　　实验室检查

　　一、血象 

　　急性型血小板明显减少，多在20×10⁹／L以下。出血严重时可伴贫血，白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者，血小板多在30～80×10⁹／L，常见巨大畸型的血小板。

　　二、骨髓象 

　　急性型  巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨核细胞增多，但胞浆中颗粒较少，嗜碱性较强。

　　三、免疫学检查  

　　目前国内外多采用直接结合试验，如核素标记、荧光标记或酶联抗血清的PAIg检测法。国内应用酶联免疫吸附试验测定ITP患者PAIgG，PAIgM和PA－C₃阳性率分别为94％、35％、39％。其增高程度与血小板计数负相关。急性型时PAIgM多见。巨核表面细胞亦可查出抗血小板自身抗体。

　　四、其他 　

　　出血时间延长，束臂试验阳性，血块收缩不佳，血小板粘附、聚集功能减弱，⁵¹Cr或¹¹¹In标记血小板测定，其寿命缩短。

　　诊断及鉴别诊断

　　国内诊断标准（1）多次化验检查血小板减少；（2）脾脏不增大或仅轻度增大；（3）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍；（4）具备以下5点中任何一点：①强地松治疗有效；②脾功除有效；③PAIg增高；④PAC3增高；⑤血小板寿命缩短；（5）排除继发性血小板减少症。

　　急性型须与某些严重之细菌感染，尤其是脑膜炎球菌感染；急性白血病，药物过敏及弥散性血管内凝血相鉴别。免疫性血小板减少症尚可见于红斑狼疮、结核病、结节病、甲状腺机能亢进、慢性甲状腺炎及自身免疫性贫血（Evans综合征）。

原发性血小板减少性紫癜急性与慢性鉴别 　见表5－5－3

　　治疗

　　一、一般治疗

　　急性型及重症者应住院治疗，限制活动，加强护理，避免外伤。禁用阿斯匹林等一切影响血小板聚集的药物，以免加重出血。止血药物对症处理也很重要，如①止血敏可降低毛细血管通透性、使血管收缩、缩短出血时间，还可加强血小板粘附功能，加速血块收缩。每次250_～500mg，肌肉或静脉滴注，每次250_～750mg加5％葡萄糖溶液或生理盐水，2_～3次／日。②安络血，可稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，使血管脆性减低。10_～20mg，每日三次口服，或60_～100mg，加入5％葡萄糖溶液500ml静脉滴注③抗纤溶药物，如6－氨基已酸4_～6g，加入5_～10％葡萄糖水250ml静脉滴注，后每次用1g维持，一日量最多不超过20g。止血芳酸，每次0.1_～0.3g加5％葡萄糖液，静脉滴注，每日最大量0.6g。止血环酸0.25g，每日3～4次口服，或0.25g 静脉滴注，每日1_～2次。可酌情选用。慢性型女性患者月经过多时，于月经来潮前10_～14天起，每日给予肌肉注射丙酸睾丸酮50mg，至月经来潮时停用，常有较好疗效。

　　二、肾上腺皮质激素  

　　急、慢性型出血较重者，应首选肾上腺皮质激素，对提升血小板及防治出血有明显效果，然而停药后，半数病例可复发，但再发再治仍有效。肾上腺皮质激素可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，从而使抗体被覆的血小板的寿命延长；改善毛细血管的渗透脆性，改善出血。常用强地松，剂量；急性型时为防止颅内出血，需用剂量较大，2_～3mg/kg/d，至血小板达安全水平为止。慢性型0.5_～1mg/kg/d，一般需2_～3周始能显效，然后逐步减少剂量，5_～10mg每日或／隔日口服，维持期4_～6个月。出血较重者静脉滴注氢化可地松或地塞米松疗效好。肝功能差或长期服强地松无效者，改用强地松龙有时可以奏效。长期用药者应酌情加同化类激素（如苯丙酸诺龙）。

　　三、脾切除　

　　脾切除是ITP的有效疗法之一。指征：①慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；②肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者（30_～40mg/d)；③对激素或免疫抑制应用禁忌者；④⁵¹Cr标记血小板检查，若血小板主要阻留在脾脏，则脾脏有效率可达90％，若阻留在肝脏，则70％的脾切除无效。

　　脾切除有效率可达70_～90％，术后复发率9.6_～22.7%。长期效果为50_～60％。

　　四、免疫抑制剂

　　环磷酰胺50_～150mg/d口服，一般2_～6周才可奏效，缓解率30_～40%,对骨髓抑制作用强。硫唑嘌呤50_～150mg/d口服，缓解率40％，需长期用药。长春胺生物碱可选择性地与单核巨噬细胞的微管球蛋白结合，抑制它们的吞噬作用和C3受体功能。长春新碱（VCR）0.025mg/kg，每次1mg，或长春花碱（VLB）0.125mg/kg，每次不超过10mg，溶于500_～100ml生理盐水，缓慢静滴8_～12小时，每7_～10天一次，3_～4次为一疗程，疗效较好。

　　五、免疫球蛋白 　

　　作用：①抑制自身抗体的产生；②抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能；③保护血小板免被血小板抗体附着。

　　适应证：①并发严重出血的急性重症ITP；②慢性ITP患者手术前准备；③难治性ITP。疗效60％左右，能快速升高血小板，但不能持久。首次剂量400mg/kg静脉滴注，连续5天，维持量400mg/kg每1_～6周一次。皮质激素能影响免疫球蛋白对巨噬细胞的阻断作用，不宜合用。

　　六、达那唑

　　（danazol，炔羟雄烯异恶唑）是一种合成雄激素，但其雄性作化用已被减弱。其作用可能是与恢复抑制性T细胞功能使抗体减少有关。剂量为每日口服400_～800mg，疗程≥2个月，孕妇禁用，定期查肝功能。

　　七、输注血小板 

　　用于有危及生命的出血患者或术前准备。6_～20U／日，每输血小板2.5U（每单位相当于200ml全血所含血小板），可使血小板升高10×10⁹／L。如先输注免疫球蛋白再输注血小板，可使血小板寿命延长。输注血小板易使受者产生同种抗体，影响以生输注效果。

　　八、血浆置换

　　适用于急性重症患者，以图在短时间内除去部分抗血小板抗体。每日交换血浆3_～5单位，连续数日。慢性ITP一般无效。

　　九、促血小板生成药 　

　　目前尚无有效的促血小板生成药。可用肌苷200_～600mg，每日三次口服；或200_～600mg静脉注射或滴注，每日1_～2次。氨肽素1g，每日三次口服。核苷酸100_～200mg，每日三次口服。

　　十、中医中药 

　　 慢性ITP的中医辩证大多属气虚出血，宜用养气止血法，代表方为归脾汤。

　　病程及预后

　　急性型的病程短，有自愈趋势，约80％患者可以缓解。50％患者可在6周内恢复，其余的在半年内完全恢复，6_～20％可转为慢性，病死率1％，多在发病1_～2周时。慢性型有10_～20％可以自愈，多数病程较长，发作与缓解相间隔，有的呈周期性发作。个别严重患者，血小板极度减少，有颅内出血危险，后者为本病的致死原因。

（沈素芸）

血友病

(Hemophilia)

　　血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。其中包括血友病甲（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病乙（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及血友病丙（因子Ⅺ、PTA缺乏）。血友病甲多见，约为血友病乙的七倍。

　　遗传方式与发病机理

　　先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者；患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。

　　因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　临床表现

　　出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血，可自发出血，但主要是轻伤后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血较重，二者临床表现无差别；因子Ⅺ缺乏症状轻，自发性出血者甚少见。因子浓度越低，出血越严重。

　　一、皮肤粘膜出血

　　最常见，多发生于轻伤之后，出现顽固的持续的渗血，可长达数日或数周之久，如鼻衄及拔牙后出血。

　　二、肌肉出血 　

　　皮下及肌肉出血，可形成血肿，多于外伤后数日始形成。时间久者血肿周围可形成伪包膜，称血友病性血囊肿，压迫和破坏周围组织。

　　三、关节出血

　　为血友病的特有症状，发生率约70_～80%，轻型患者少见。主要发生于血友病甲，各关节均可累及，依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节，先有疼痛和压痛，继之肿胀。轻者无后遗症，重者关节强直及畸形，相应部位肌肉萎缩。

　　四、内脏出血 　

　　血尿有消化道出血亦较常见，但较上三者为少。颅内出血发生率为2.5_～7.8%，死亡率高，一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。

　　实验室检查

　　一、常规检查 　

　　出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（V111：C浓度低于1_～2％时延长，＞4％可正常）。

　　二、初筛试验

　　①凝血酶原消耗试验（PCT），正常＞25秒，＜20秒为异常。②白陶土部分凝血活酶时间（KPTT），是敏感的过筛试验。一般以35_～45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上有意义。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验（STGT）正常值为10_～14秒，＞15秒为异常。

　　三、确诊试验　

　　用凝血活酶生成试验（STGT、Biggs TGT)做纠正试验，确定血友病类型。利用下述纠正剂特点，即能对三种血友病做出鉴别。

表5－5－4 　确定血友病类型的常用纠正剂特点

　　四、因子活性测定

　　采用一期法，将已知有关因子缺乏的血浆做为基质血浆，加入兔脑浸出液，白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆，按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算，以确定病情程度，根据Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2_～5％，轻型6_～25％，亚临床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。

　　诊断及鉴别诊断

　　根据男性患者（因子Ⅷ、Ⅸ缺乏），有家族史，性联隐性遗传（因子Ⅺ缺乏为常染色本不完全隐遗传），有关节、肌肉等出血特点；实验室检查KPTT、STGT异常，纠正试验及相应凝血因子减少等，诊断无困难。

　　血友病须与血管性假血友病（Von Willebrand病）鉴别，后者的特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子（ⅧR:WF）及因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ:RWF具有ⅧR:RCF，ⅧR:WF／BT和ⅧR:WF／GB活性。本病特点是出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板对玻璃珠的粘附性降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag减低，Ⅷ:C／Ⅷ:Ag比值增高。临床上以皮肤粘膜出血为主。

　　预防

　　一、避免创伤或较重的体力活动　尽量避免注射和手术。

　　二、禁服影响血小板功能的药物

　　如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。

　　三、花生衣

　　有抗纤溶作用。可减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g／日。

　　四、开展传递者的诊断咨询工作 　

　　在妊娠早期进行基因诊断，对血友病胎儿终止妊娠。

　　治疗

　　一、局部止血治疗 　

　　 包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

　　二、替代疗法

　　（一）输血浆  为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ:C不稳定，生物半衰期为8_～12小时。因子Ⅸ较稳定，可输5天以内的库存血，一次最大安全量为10_～15ml/kg。输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20_～25％，不易达到25％以上，重症出血需提高到正常的25_～40％。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15_～20ml/kg，仅可使之升高5_～10％，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7_～20ml/kg，可使因子浓度提高30_～50%，且可持续1_～2天，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5_～10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10_～14天或至伤口愈合。

　　需要输入的凝血因子理论值计算法

　　需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平％－测得的血浆%）×血浆容积。

　　血浆容积（L）＝体重（kg）×0.07×（1－红细胞压积％）

　　计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。

　　（二）冷沉淀物　所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5_～10倍。须冷冻干燥存于－20°C下，室温下放1小时活性即丧失50％，故应于1小时之内输完。

　　（三）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。

　　（四）凝血酶原复合物浓缩剂  即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

　　后二者剂量，轻型出血5_～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，连用4_～5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。

　　三、去氨基－D－精氨酸血管加压素

　　 （DDAVP）可使血管内皮细胞释放ⅧR:Ag，而Ⅷ:C的升高与ⅧR:Ag上升有关，有后可使Ⅷ:C增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。0.3_～0.5ug/kg，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。12小时后重复一次，每疗程2_～5次，亦可局部应用，但剂量须加大。副作用心率过快，颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g静注，后改为口服。

　　四、肾上腺皮质激素 　

　　改善毛细血管通透性，对控制血尿、加速急性关节积血的吸收及对有Ⅷ因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。

　　五、抗纤溶药物　

　　 常用6－氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。

　　六、达那唑

　　 （danazol)可使因子Ⅷ浓度上升，600mg/d，连服14天。

（沈素芸）

弥散性血管内凝血

（Disseminated Intravascular Coagulation,DIC)

　　弥散性血管内凝血是多种原因致弥漫性微血管内血栓形成，继之因凝血因子及血小板被大量消耗及纤维蛋白溶解亢进而发生的出血综合征。本征亦称消耗性凝血病（consumption coagulopathy)或去纤维蛋白综合征（defibrination syndrome)。

　　病因

表5－5－5 　DIC的常见病因

　　发病机理

　　一、血液高凝　内、外源凝血系统被激活。

　　（一）血管内皮细胞损伤  感染（尤其是革兰氏阴性杆菌、病毒），缺氧、酸中毒，小血管炎等均可造成小血管内皮细胞广泛损伤，胶原暴露而激活因子Ⅻ，启动内源系统发生凝血；同时血小板粘附于受损血管壁上聚集及释放其内容物，形成白色血栓。细菌内毒素及抗原抗体复合物亦可直接激活因子Ⅻ。

　　（二)组织促凝物及其他物质进入血循环，启动外源性凝血系统，如孕期宫腔内容物、组织损伤、肿瘤细胞破坏、溶血及血小板破坏等均具有组织促凝活性。

　　内、外源凝血系统被启动后，在血循环中形成凝血酶，后者促进血管内凝血加速发展，同时大量消耗Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ因子和血小板生成凝血障碍。

　　二、继发性纤维蛋白溶解亢进 　

　　凝血酶、激活的因子Ⅻ、受损组织及血管内皮细胞释放的激活物质以及缓激肽的释放均能促使纤维蛋白溶解酶转变为纤溶酶,后者为蛋白水解酶，可溶解纤维蛋白（原），使之降解为X、Y、D、E等碎片，称纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation product FDP)。这些碎片可抗凝血酶，干扰纤维蛋白单体聚合及干扰血小板的聚集及释放，进一步加重出血。

　　促发因素

　　一、单核巨噬细胞系统和肝脏清除功能受抑

　　长期应用肾上腺皮质激素、脾切除、肝功能障碍等，对循环中的纤维蛋白、促凝物质、被激活的凝血因子清除障碍。

　　二、高凝状态  

　　血液凝固性增高，如妊娠后期，血液中许多凝血因子增加；或抗凝血因子减少，如抗凝血酶Ⅲ减少。

　　三、纤维蛋白溶解活性降低 　

　　如大量应用抗纤溶药物及长期大量使用肾上腺皮质激素。

　　四、血流淤带　如血液粘稠度增加。

　　临床表现

　　一、出血

　　因凝血因子及血小板被大量消耗及FDP的抗凝血作用，可引起组织、器官的广泛出血，轻者可仅有少数皮肤出血点，重症者可见广泛的皮肤、粘膜瘀斑或血肿，典型的为皮肤大片瘀斑，内脏出血（血尿、呕血、便血、咯血、关节腔出血、颅内出血），创伤部位渗血不止。

　　二、血栓有关表现 　

　　ＤＩＣ的基本病理特征为微循环血管内有广泛纤维蛋白和／或血小板血栓形成。各组织器官均可受累，常见者：

　　（一）皮肤血栓栓塞  最多见，指端、趾端、鼻尖、耳廓皮肤发绀，皮肤斑块状出血性坏死，干性坏死等。

　　（二）肾血栓形成  少尿、无尿、氮质血症等急性肾功能衰竭表现最常见。

　　（三）肺血栓形成  呼吸困难、紫绀、咯血、严重者可发生急性肺功能衰竭。

　　（四）胃肠道血栓形成 胃肠道出血、恶心、呕吐与腹痛。

　　（五）脑血栓形成  烦燥、嗜睡、意识障碍、昏迷、惊厥、颅神经麻痹及肢体瘫痪。

　　三、休克 　

　　肢端发冷、青紫、少尿和血压下降。以血管内皮损伤引起的DIC较为多见。DIC引起休克的原因：①微循环血栓形成，回心血量降低；②血管活性物质释放：因子Ⅷ及纤溶酶均可使血中激肽释放酶原转变为激肽释放酶，继而使激肽原转变为缓激肽，引起小血管张力减低，血浆渗出，使血循环量减少；③出血减少了血容量。一旦休克发生后又可加重DIC，形成恶性循环。

　　四、溶血 　

　　因微血管病变，红细胞通过时遭受机械性损伤，变形破裂而发生溶血。临床上可有黄疽、贫血、血红蛋白。

　　五、原发病症状

　　临床分型

　　一、急性型

　　1_～2天发病，病情凶险，进展迅速，出血重，易发生休克。

　　二、亚急性型　

　　病程数天至数周，症状较重，一般无休克。

　　三、慢性型

　　病程可达数月，出血轻，仅有瘀点或瘀斑，高凝血期较明显。

　　实验室检查

　　包括反应凝血因子消耗、纤溶活力增强及FDP增加。

　　一、血小板计数

　　＜100×10⁹／L有诊断价值，特别是进行性降低。

　　二、凝血时间 

　　（CT，试管法）DIC早期，即弥散性微血栓形成期，血液处于高凝状态，血液凝固时间缩短。后期继发纤溶为主，血液呈低凝状态，凝血时间延长。

　　三、凝血酶原时间

　　（PT）是外在凝血途径的筛选试验。DIC时因因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ等均减少，故PT延长。超过正常对照3秒以上有意义。

　　四、白陶土部分凝血活酶时间测定（KPTT） 　

　　是内在凝血途径的过筛试验。除因子Ⅶ和XIII外，任何一个凝血因子缺乏都可使KPTT延长。正常35_～45秒，超过正常对照10秒以上有意义。DIC的高凝期KPTT缩短，在消耗性低凝血期KPTT延长。

　　五、纤维蛋白原定量　

　　正常值为2_～4g/L。DIC时被消耗，＜1.5g/L有意义。但在感染、妊娠、恶性肿瘤、创伤或休克等“应激”状态下，纤维蛋白原量可增加，此时所谓正常量,实际已有所降低。

　　六、凝血酶时间（TT）　

　　反应凝血第三阶段的试验，正常16_～18秒，比正常对照延长3秒以上有诊断价值。DIC时纤维蛋白原减少及FDP增加，所以TT延长。

　　七、优球蛋白溶解时间（ELT） 　

　　血凝块溶解速度可反映纤溶酶活力（优球蛋白凝块中含有纤溶酶原及纤溶酶活化素），正常为60_～120分钟，＜70分钟，提示纤溶亢进。

　　八、血浆副凝固时间 

　　DIC时凝血酶作用下形成的纤维蛋白单体与继发性纤溶形成的FDP结合形成一种可溶性复合物，当遇到鱼精蛋白或乙醇时，复合物分离，纤维蛋白单体又自行聚合成絮状物或胶状物，这种不经凝血酶作用而引起的凝聚现象称副凝。

　　鱼精蛋白副凝试验（3P试验）见于DIC的早期。假阳性率高，局部血管内凝血亦可阳性，DIC晚期为阴性。

　　九、FDP免疫学测定 

　　FDP的X、Y、D、E碎片仍具有纤维蛋白原的某些抗原决定簇，故能与抗纤维蛋白原血清发生特异性抗原抗体反应。FDP的免疫学检查方法较多，以乳胶凝集试验（半定量法）最为快速简便，正常值＜10mg/L。

　　十、红细胞形态学观察　

　　血片上可见碎裂，畸形红细胞。

　　诊断及鉴别诊断

　　一、国内诊断标准

　　（一）临床表现

　　1．存在易引起弥散性血管内凝血（DIC）的基础疾病

　　2．有下列两项以上表现。

　　（1）多发性出血倾向。

　　（2）不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。

　　（3）多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。

　　（4）抗凝治疗有效。

　　（二）实验室检查

　　1．主要诊断指标：有下列3项以上异常：

　　（1）血小板数低于100×10⁹／L或呈进行性下降（肝病DIC时血小板数低于50×10⁹／L）。

　　（2）血浆纤维蛋白原含量＜1.5g/L或呈进行性下降或＞4g/L（肝病DIC时＜1g/L以下）。

　　（3）3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L（肝病DIC时超过60mg/L)；

　　（4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上，或呈动态变化；或活化的部分凝血活酶时间（APTT）缩短或延长10秒以上。

　　（5）优球蛋白溶解时间缩短，或纤溶酶原减低。

　　2．疑难、特殊病例应用下列实验室检查1项以上异常：

　　（1）因子Ⅷ:C降低、VWF:Ag升高，Ⅷ:C／VWF:Ag比值降低。

　　（2）AT－Ⅲ：含量及活性降低。

　　（3）血浆β－TG或TXB₂升高。

　　（4）纤维蛋白肽A（FPA）升高，或纤维蛋白原转换率增速。

　　二、鉴别诊断见表5－5－6

表5－5－6 　原纤、DIC。不伴有DIC的肝病全身出血的鉴别

　　治疗

　　一、去除病因　

　　只有去除和控制病因，DIC才可能治愈。

　　二、抗凝治疗

　　（一）肝素  主要加速抗凝血酶Ⅲ中和凝血酶及中和被激活因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等作用。

　　适应证①严重出血，DIC诱因又不能迅速降去；②DIC的高凝期，或不能确定分期，可先给肝素，后用抗纤溶药及补充凝血因子，或同时应用上述几种制剂；③慢性及亚急性DIC。

　　禁忌证  ①颅内或脊髓内出血；②伴有血管损伤及新鲜创面，如消化性溃疡；③肝病并DIC；④DIC后期，以纤溶为主者。

　　首次剂量　1mg/kg静脉推注，以后0.5mg/kg，每6小时静滴1次。1小时内滴完，疗程宜短，一般1_～2天。预防DIC，剂量宜小，0.25_～0.5mg/kg，每12小时皮下注射一次。

　　治疗期间一般以试管法凝血时间进行监测，凝血时间以20分为宜，如＞30分，提示肝素过量，应停用，如出血加重，可用鱼精蛋白静注中和肝素，一般按1:1用药，每次不超过50mg。

　　（二）血小板聚集抑制剂  适用于病情较轻或诊断尚不十分肯定者，亦可和肝素联合应用。多用潘生丁400_～600mg/d分4_～6次静脉滴注。

　　（三）阿司匹林　1.2_～1.5g/d。

　　三、纤溶抑制剂　

　　应用于DIC晚期，如不能确定血管内凝血过程是否已中止，可同时并用小剂量肝素。

　　（一）6氨基已酸　首剂4_～6g　溶于100ml生理盐水或葡萄糖液中15_～30分内滴完，以后每小时1g，可持续12_～24小时。口服每次2g，3_～4次／日。可连续服用数日。

　　（二）对羧基苄胺（止血芳酸）每次100_～200mg，加5％葡萄糖或生理盐水　每日最大剂量600_～800mg。口服每次250_～500mg，一日2_～3次。每天最大剂量为2g。

　　（三）止血环酸　静注或静滴　每次250_～500mg，每日1_～2次，每日总量1_～2g。口服0.25g，3_～4次／日。

　　四、血液及凝血因子的补充

　　出血严重或以继发纤溶为主时，应适当补充。输血；输纤维蛋白原，每输入1g，可使血中浓度升高0.5g/L；输凝血酶原复合物；输血小板悬液；注射维生素K₁40mg/d，以供维生素K依赖凝血因子合成。如DIC病因未去除，可与小量肝素并用。

　　五、其他治疗

　　积极抗感染、抗休克、纠正酸中毒及电介质紊乱，加强局部止血等。

　　预后

　　DIC死亡率50_～80％，病因不同，死亡率不尽相同。

（沈素芸）