第二十四章　呼吸道病毒

　　呼吸道病毒一词并非是病毒分类学上的名称，而是指主要以呼吸道为侵入门户，首先在呼吸道粘膜上皮细胞中增殖引起呼吸道以及全身感染，造成呼吸道及其他器官损害的病毒的总称。临床上的急性呼吸感染中有90～95%是由这群毒引起的；主要的呼吸道病毒见表：

表24-1 常见呼吸道病毒

第一节　正粘病毒

　　粘病毒（Orthomyxovirus）是指对人或某些动物红细胞表面的粘蛋白有亲和性的病毒，正、副粘病毒的分别以其核酸是否分节段为标准，分节段者为正粘病毒，不分节段者为副粘病毒；其实正粘病毒只有流行性感冒病毒(Influenza virus)一个种。

　　流行性感冒病毒

　　流行性感冒病毒简称流感病毒，是引起流感的病原体，流感是一种上呼吸道急性传染病，它传染性强、传播快、潜伏期短、发病率高。已引起数次世界性大流行，仅1918～1919年的世界大流行，死亡人数就达2000万，对人类的生命健康危害极大。

　　一、生物学性状

　　（一）形态与结构

　　流感病毒具有多形态，有的呈丝状、有的呈杆状，但一般为球形，病毒的直径为80～120nm，内有一直径约为70nm 的电子致密核心，其实就是病毒的核衣壳。丝状体长短不一，长度有时可达4000nm，直径与球形病毒相同。流感病毒的结构主要包括内部的核心（即核衣壳）和外面的包膜（即病毒囊膜）两部分。

　　1．核心（核衣壳）流感病毒核心在电子显微镜下呈电子致密的核心，由核蛋白卷曲旋包绕螺旋形RNA组成，其核酸为单股负链RNA，分子量为5.9-6.3×106道尔顿,分节段。甲、乙型流感病毒为8个节段，丙型为7个节段，每一个节段就是一个基因，决定流感病毒的遗传特性，其基因组分节段的特点使本病毒具有高频率基因重配，容易发生变异。流感病毒RNA外包绕的蛋白质中，三种分子量较大的蛋白P1、P2、P3均为RNA多聚酶，与RNA的转录有关，其他均为核蛋白。核蛋白的抗原稳定，很少发生变异，具有型特异性。根据核蛋白抗原性的不同，可把感染人的流感病毒分为甲、乙、丙三型。

　　2．病毒囊膜流感病毒囊膜由内向外，可分为内膜蛋白、类脂和糖蛋白三层。内膜蛋白（M蛋白）是包围在病毒核心外的一层膜六结构，介于核蛋白与脂质双层膜之间，与组成脂质双层膜的类脂紧密结合，在维持病毒形状与完整性上起重要作用。类脂层是脂质双层结构，它来自宿主细胞膜或核膜，其中镶嵌的两种糖蛋白向外突出脂质双层形成刺突，构成了流感病毒囊膜的第三层一糖蛋白层。糖蛋白层由两种糖蛋白刺突组成，一种是神经氨酸酶（Neuraminidase NA），一种是血凝素 (Hemagglutinin HA)。

　　神经氨酸酶是由4条相同的糖基化多肽所组成的蘑菇状四聚体，具有酶活性，可水解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放（抗神经氨酸酶抗体能抑制病毒从细胞释放，但没有中和作用）；神经氨酸酶的抗原结构较易发生变异，它是流感病毒亚型的划分依据之一。

　　血凝素：是由3条糖基化多肽分子以非共价形式聚合而成的三聚体，其C末端有一疏水区插入病毒囊膜的双层脂质膜中，是HA与病毒囊膜的结合部位。N末端有一疏水区，具有膜融合活性，对病毒侵入宿主细胞是必须的。HA能与多种动物（如鸡、豚鼠）和人的红细胞表面的糖蛋白受体相结合，引起红细胞凝集，我们把这种现象叫血凝。若在病毒与细胞混合前先加抗血凝素抗体，使该抗体首先与病毒血凝素结合，当再加入红细胞时，由于病毒血凝集上结合的抗体的阻断作用，血凝素就不能再与红细胞上的受体结合，红细胞就不出现凝集，这种现象我们称为血凝抑制。血凝和血凝抑制，是病毒学研究常用的检测指标。

　　血凝集是流感病毒的主要中和抗原，其抗原性最易发生变异。它是流感病毒亚型划分的另一依据。

　　（二）分型、变异与流行

　　按核蛋白的可溶性补体结合抗原的不同，流感病毒被分为甲（A）、乙（B）和丙（C）三型；各型流感病毒又根据其表面血凝素及神经氨酸酶抗原性的不同再分为若干亚型。从世界上过去流感流行的资料分析，认为乙型和丙型流感病毒抗原性比较稳定；甲型的表面抗原HA、HA最易变异，二者可同时变异，也可分别发生。自1934年分离出甲型流感病毒以来，已发生多次世界性的大流行（见表24-2）以及大流行间期的小流行。其流行规模的大小，主要取决于病毒表面抗原变异幅度大小；幅度小，属于量变称抗原漂移（Antigen drift），是核酸序列的点突变，致使HA或HA抗原决定簇发生某些改变，并在免疫人群中被选择出来，可引起中小流行。若变异幅度大，即新毒株的HA和/或NA完全与前次流行株失去联系，形成新的亚型，系质变称抗原转(Antigenic shift)，是由核酸序列不断的突变积累或外来基因片断重组所致。这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，因此可以引起大规模甚至世界性的流感流行。

表24-2 甲型流感病毒在不同年代的表现抗原变化

　　(三)培养特性

　　流感病毒在鸡胚中生长良好，一般初次分离应先接种羊膜腔中传代适应后方接种尿囊腔。病毒在鸡胚中并不引起明显病变。用血凝试验可判断羊水或与尿囊液中有无病毒生长。人流感病毒能感染多种动物，但只有雪貂的表现类似人类流感。另外，甲、乙型流感在原代人胚肾、猴肾等组织细胞中也能生长。

　　（四）抵抗力

　　流感病毒抵抗力较弱，不耐热，56℃30分钟即被灭活，室温下感染性很快消失；对干燥、日光、紫外线及乙醚、甲醛等敏感；酸性条件下更易灭活，但在-70℃或冷冻干燥后活性可长期保存。

　　二、致病性与免疫性

　　流感病毒经过飞沫传播，侵入呼吸道，通过其HA吸附于呼吸道粘膜上皮细胞膜上的HA受体上，然后浸入这些细胞进行增殖。经1～2天的潜伏期，感染者即可出现流感症状。病毒在呼吸道粘膜上皮细胞内增殖，造成这些细胞变性，坏死脱落，粘膜充血水肿，腺体分泌增加；出现喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状。病毒在上皮细胞内复制，很少入血，但可释放内毒素样物质入血，引起全身中毒症状：发热、头痛、全身酸痛、疲乏无力、白细胞数下降等。流感病毒感染一般数日内自愈，但幼儿或年老体弱病人易继发细菌感染，如合并肺炎等，病死率高。

　　病后对同型病毒有免疫力，可维持1～2年，主要为分泌型lga 和血清中和抗体 lgM、lgG共同的作用；这些抗体有两类：一是抗病毒血凝素抗体，能阻止病毒侵入易感细胞，在抗感染中起重要作用，另一类是抗神经氨酸酶抗体，能少细胞排毒和病毒扩散。此外CTL可杀伤流感病毒感染细胞，在促进受染机体的康复方面也起重要作用。

　　三、病毒学诊断

　　（一）病毒分离与鉴定采取发病初期（发病3天）病人鼻咽洗液或含漱液，加青、链霉素杀菌后，接种于鸡胚羊膜腔内及尿囊腔中，35℃孵育2～4日，取羊水、尿囊液做血凝试验，检查有无病毒增殖。若试验为阴性，需在鸡胚中盲目传代三次后再试验。若血凝试验为阳性，可用已知流感病毒各型特异性抗体与新分离病毒进行血凝抑制试验，鉴定型别。

　　（二）血清学试验取病人急性期（发病3日内）和恢复期（发病2～4周）双份血清，同样与已知各亚型流感病毒进行血凝抑制试验或其他试验。恢复期血清的抗体效价是急性期的4倍或4倍以上，具有协助诊断意义。

　　免疫荧光技术直接检测鼻分泌物中病毒抗原，能够达到快速诊断的目的。

　　四、防治原则

　　流感病毒传染性强，播散迅速，在易感人群中易形成大流行，故做好预防是必要的。

　　流行期间应尽量避免人群聚集，公共场所如剧院、宿舍应常通风换气，必要时空气消毒：常用乳酸，100m3空间用2～4ml乳酸溶于10倍水中加热薰蒸，无乳酸时用食醋亦可。

　　流感疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗，但因流感病毒抗原易变，及时掌握变异动态及选育毒株使制成的疫苗抗原性与流行株相同或近似极为重要。

　　治疗尚无特效方法，金刚烷胺对甲型流感病毒复制有抑制作用，在预防和治疗上有一定效果，但此药能引起中枢神经症状和耐药毒株出现未被广泛使用。目前主要是对症治疗及预防继发细菌感染。

　　中药：金银花、板兰根、大青叶等在减轻症状缩短病程方面有一定效果。