第二节　影响免疫耐受形成的因素

　　抗原性物质进入机体后，有时导致正相免疫应答，有时导致免疫耐受或负相免疫应答。这两种不同免疫应答的出现，取决于诸多因素的影响，而主要与抗原物质及机体两方面的因素有关。

　　一、抗原方面的因素

　　（一）抗原的性质

　　耐受原仅是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫原或耐受原。例如牛或人的丙种球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合状态时具免疫原性，而分子较小的非聚合单体则是良好的耐受原。给动物注射这种耐受原后，对以后再注入的聚合丙种球蛋白表现为无应答。一般来说分子量小的抗原其免疫原性差，导致耐受能力强，并随分子量大小而递减或递增。例如多聚鞭毛素（分子量104KD）、单体鞭毛素（分子量40KD）及由单体鞭毛素提取的成分A（分子量18kD)三者的免疫原性依次递减，而致耐受原性则依次递增。

　　此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于引起正相免疫应答。易被吞噬细胞迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢或不易被吞噬细胞摄取的抗原则多为致耐原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有许多相同重复的抗原决定簇者，其致耐原强。

　　（二）抗原的剂量

　　足以诱导耐受的抗原剂量随抗原种类、动物的种属、品系及年龄、且参与效应细胞类型等的不同而有所差异。一般来说，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。

　　Mitchison在1964年首先报告高、低带耐受性(high-zone，low-xone tolerance)现象。当他给小鼠注射低剂量（10-8M）与高剂量（10-5M）牛血清白蛋白（BSA）后，动物出现耐受。而中等剂量（10-7M）BSA引起良好的免疫应答。

　　T、B细胞产生耐受所需抗原剂量明显不同。T细胞所需抗原量较B细胞要小100-10000倍，而且发生快（24小时内达高峰），持续长（数月）。而B细胞形成耐受不但需要抗原量大，且发生缓慢（1-2周），持续时间短（数周）（表13-2）。

表13-2 低带与高带耐受主要特征比较

　　Waigle研究指出，小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。

　　致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，即随年龄相应增大。与抗原的类别亦有关，即强免疫原性抗原大量注入时能引起耐受，继续注入大量抗原使耐受性增强；胸腺非依赖抗原高剂量易致耐受，胸腺依赖抗原用高、低剂量均可引起耐受。

　　（三）抗原注射途径

　　一般来说，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最难。但不同的部位静脉注射引起后果可各异。HGG经颈静脉注入引起免疫，肠系膜静脉注入引起耐受；IgG或白蛋白注入静脉能致耐受，注入周围静脉则引起免疫应答。有些半抗原经皮内注射能诱导抗体生成及迟发型变态反应，但通过口服则发生耐受性。

　　通过肠系膜及门静脉注射易于致耐受的原因可能是由于肝起着生物学过滤的作用，将抗原解聚，聚合抗原被肝内枯否细胞吞噬降解，从而除去了免疫原性强的抗原部分，剩下非聚合抗原进入外周血流或淋巴道。

　　二、机体因素

　　（一）年龄因素

　　年龄与耐受易感程度密切相关。Owen与Billingham等人的资料表明胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原（不论是天然或人工的）后，极易导致终生或长期的耐受性。其后，许多实验证实这一现象的普遍性。这主要与免疫系统发育未成熟有关，体外实验证明未成熟细胞大30倍以上。成年机体一般亦不易诱导耐受，常须联合应用其他免疫抑制措施，以加速其诱导过程。

　　（二）遗传因素

　　小鼠免疫耐受及维持的难易程度随品系不同而异。自身免疫病好发鼠（NZB×NAW）F1品系难于诱导耐受，所诱导出的耐受性维持时间短。所有自发产生类似人类系统性红斑狼疮（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白诱发耐受。

　　（三）免疫抑制的联合应用

　　前已提及，单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应用。常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞血清（anti-lym-phocyte serum,ALS）,抗TH细胞抗体（人抗CD4、小鼠抗L3T4），环磷酰胺，环孢素A，糖类皮质激素等免疫抑制药物。

　　上述现象不仅已被许多实验所证明，而且在器官移植临床工作中已被证实是延长移植物存活的有效措施，认为是常规防止移植物排斥的方法。

　　单纯免疫抑制药物并不能诱导出抗原特异性的免疫耐受。这些药物必须与抗原联合应用，在免疫耐受形成过程中起促进作用，降低耐受原剂量，阻断抗原刺激后免疫活性细胞的分化。

　　例如环磷酰对抗原诱导免疫耐受有促进作用。现已证明，环磷酰胺同时作用于T及B细胞。它参与免疫耐受诱导的机制可能与其阻止B细胞表面免疫蛋白受体的再生有关。

　　又如全身淋巴组织照射时用铅板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官，因此剂量即使高达40戈瑞（Cy）亦无副反应。这种处理可使机体胸腺及二级淋巴器官中已成熟的淋巴细胞受到破坏，造成类似新生期的状态。此时胸腺和二级淋巴器官中未成熟的淋巴细胞可重新形成集落，细胞表面虽有抗原受体表达但尚未发育成熟。因此，全身淋巴组织照射后能用多种抗原诱导出持久的免疫耐受，如输注同种异体骨髓能建立起同种骨髓嵌合体且不发生移植物抗宿主病。这种情况下，耐受性的维持与体内产生特异性的抑制细胞有关，称为天然抑制细胞。这种细胞见于新生及照射过的动物脾内，它们不具有通常T细胞表面标志，表型类似NK细胞，但对NK细胞敏感的靶细胞并无杀伤作用。