第二十九章　组胺受体阻断药

　　组胺（histamine）是广泛存在于人体组织的自身活性物质（autacoids）。组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应；如小动脉、小静脉和毛细血管舒张，引起血压下降甚至休克；增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导；兴奋平滑肌，引起支气管痉挛，胃肠绞痛；刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。组胺受体有H₁、H₂、H₃亚型。各亚型受体功能见表29-1。组胺的临床应用已逐渐减少，但其受体阻断药在临床上却有重大价值。

表29-1 组胺受体分布及效应表

第一节　H₁受体阻断药

　　人工合成的H₁受体阻断药多具有乙基胺的共同结构，
Ar₁和Ar₂可为苯环或杂环，X可为氮、氧或碳，并与主核相联。乙基胺与组胺的侧链相似，对H₁受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。

　　【药理作用】

　　1．抗外周组胺H₁受体效应 H₁受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP₃）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca²⁺增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI₂，使小血管扩张，通透性增加。H₁受体阻断药可拮抗这些作用。如先给H₁受体阻断药，可使豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡。对组胺引起的血管扩张和血压下降，H₁受体阻断药仅有部分拮抗作用，因H₂受体也参与心血管功能的调节。

　　2.中枢作用 治疗量H₁受体阻断药有镇静与嗜唾作用。作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强；阿司咪唑、特非那丁因不易通过血脑屏障，几无中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。它们引起中枢抑制可能与阻断中枢H₁受体有关。个别患者也出现烦躁失眠。它们还有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。

　　3．其他作用 多数H₁受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。各种H₁受体阻断药的作用特点见表29-2。

表29-2 常用H₁-受体阻断药作用的比较

药　物	镇静程度	止吐作用	抗胆碱作用	作用时间（小时）
苯海拉明	+++	++	+++	4～6
异丙嗪	+++	++	+++	4～6
吡苄明	++	/	/	4～6
氯苯那敏	+	-	++	4～6
布可立嗪	+	+++	+	16～18
美克洛嗪	+	+++	+	12～24
阿司咪唑	-	-	-	10（天）
特非那定	-	-	-	12～24
苯茚胺	略兴奋	-	++	6～8

　　（+++ 作用强；++ 作用中等；+ 作用弱；- 无作用）

　　【体内过程】多数H₁受体阻断药口服吸收良好，2～3小时达血浓高峰，作用持续4～6小时。药物在肝内代谢后，经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。特非那丁口服后1～2小时达血浓高峰，t_1/2为4～5小时，然而作用持续12～24小时以上，因其代谢产物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小时达血药浓度高峰，t_1/2约20小时。在肝脏代谢成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t_1/2为10天，数星期后才达稳态血浓。

　　【临床应用】

　　1．变态反应性疾病本类药物对由组胺释放所引起的荨麻疹，枯草热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。对慢性过敏性荨麻疹与H₂受体阻断药合用效果比单用好。本类药物能对抗豚鼠由组胺引起的支气管痉挛，但对支气管哮喘患者几乎无效。因引起人类哮喘的活性物质复杂，药物不能对抗其他活性物质的作用。对过敏性休克也无效。

　　2．晕动病及呕吐苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动病应在乘车、船前15～30分服用。

　　3．失眠对中枢有明显抑制作用的导丙嗪、苯海拉明可用于失眠。

　　【不良反应】常见镇静、嗜唾、乏力等，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。少数患者则有烦躁、失眠。此外尚有消化道反应及头痛、口干等。美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮肤过敏。阿司咪唑过量可致晕厥、心跳停止。