第二十一章　钙拮抗药

　　钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca²⁺从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药维拉帕米对心有负性肌力和负性频率作用，早期曾被认为是β受体阻断药。1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同，认为其机制是阻滞或减少Ca²⁺向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。

　　钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。

第一节　钙、钙通道与钙拮抗药的分类

　　一、钙离子的生理意义

　　钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等（表21-1）。

表21-1 Ca²⁺调节的细胞过程与钙拮抗药的效应

　　二、钙通道的类型与分子结构

　　钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca²⁺及Ba²⁺能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×10⁶个Ca²⁺。

　　1．根据激活方式的不同，钙通道主要分两类，即电压门控性（voltage-gated）和配体门控性（ligand-gated）钙通道。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活电位-10mV，失活电位-60～-10mV ,衰变时间>500ms。T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca²⁺电流，电导值9pS,激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms。N型（neither L nor T）见于神经元中，调节神经递质释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80 ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t_1/2约1s。随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。

　　2．对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即α₁（175kD）,α₂(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α₁与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α₂·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。

图21-1 钙通道各亚单位位置示意图

P磷酸化部位 Ψ糖基化部位

　　α₁亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α₁上。α₁亚单位有4个重复结构域，每域含6个跨膜α-螺旋片段，分别称S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6个带正电荷精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca²⁺通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，终而阻滞Ca²⁺向细胞的内流。

　　三．钙拮抗药的分类

　　钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对心血管系的作用，将药分为6类。

　　（一）选择性钙拮抗药

　　1．苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米。

图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点

　　2．二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。

　　3．地尔硫类，地尔硫。

　　（二）非选择性钙拮抗药

　　1．氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。

　　2．普尼拉明类，普尼拉明等。

　　3．其他类，哌克昔林等。