仙一网 - 文献资料 - 医学书籍 - 药理学

第十四章 镇静催眠药

  能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物称镇静药(sedatives)。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药(hypnotics)。但同一药物,在较小剂量时起镇静作用,在较大剂量时则起催眠作用。可见,镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系,因此统称为镇静催眠药。

  传统的镇静催眠药(如巴比妥类等)都是普遍性中枢抑制药,随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用,中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但60年代开始应用的苯二氮类并不符合上述规律,即使很大剂量也不引起麻醉。

  由于苯二氮类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。

第一节 苯二氮

  苯二氮类(benzodiazepines)多为1,4-苯并二氮的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似,但不同衍生物之间,抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物,包括地西泮(diazepam,安定)、氟西泮(flurazepam,氟安定)、氯氮(chlordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)。

表14-1 苯二氮类的结构、半衰期和剂量比较表

  *包括活性代谢产物的半衰期;氯氮 R4为→O,其他药R4无取代

  【药理作用和临床应用】

  1.抗焦虑作用 苯二氮类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用,显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮

  2.镇静催眠作用 苯二氮类缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相(REM),停药时则代偿性反跳延长,而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小,停药后代偿性反跳较轻,由此引起的停药困难亦较小,是其优点之一。近年报道,苯二氮类连续应用,则可引起明显的依赖性而发生停药困难,应予警惕。

  由于本类药物安全范围大,镇静作用发生快而确实,且可产生暂时性记忆缺失,用于麻醉前给药,可缓和患者对手术的恐惧情绪,减少麻醉药用量而增加其安全性,使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于吗啡和氯丙嗪。同理,临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。多用地西泮静脉注射。

  3.抗惊厥作用 所有苯二氮类药物都有抗惊厥作用,其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显,临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好(详第十五章)。

  4.中枢性肌肉松弛作用动物实验证明,本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。

  【作用机制】放射配体结合试验证明,脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮受体。其分布以皮质为最密,其次为边缘系统和中脑,再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明,苯二氮类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应;还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体,由两个α和两个β亚单位(α2β2)构成Cl-通道(图14-1)。β亚单位上有GABA受点,当GABA与之结合时,Cl-通道开放,Cl-内流,使神经细胞超极化,产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮受体,苯二氮与之结合时,并不能使Cl-通道开放,但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加(不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大),更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮受体-Cl-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮受体/GABAA受体的基因密码已被克隆,并在爪蟾卵上得到表达。

  【体内过程】苯二氮类口服吸收良好,约1小时达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快;奥沙西泮和氯氮口服吸收较慢,肌肉给药吸收也缓慢,且不规则。欲快速显效时,应静脉注射。

  苯二氮类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高,使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大,老年患者更大。

  此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物(尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮)具有与母体药物相似的活性,而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2仅2~3小时,而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时,应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活,经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活,这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者(如硝西泮)在生物化转化时,硝基还原为氨基,进一步乙酰化为乙酰氨基,这两种代谢物均无生物活性,且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,使t1/2延长。图14-2示苯二氮类几种药物的生物转化过程。

图14-1 GABAA受体在细胞膜上的模式图
▲加糖基的位点;cAMP依赖性磷酸化部位;
细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环

(自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987;10:502)

  【不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应,长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制,但安全范围大,发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用,治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌,孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用,但长期用药仍可产生一定耐受性,需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾,停药时出现反跳和戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤等)。与巴比妥类相比,本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

图14-2 苯二氮类的代谢(* =活性代谢物)