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第六章 主要组织相容性复合体

  免疫遗传学是基础免疫学中的一个重要分枝,它是研究机体免疫应答遗传控制或基因控制的一门学科。1900年Landsteiner发现ABO血型系统开创了免疫遗传学,以后从输血发展到器官移植。随着免疫球蛋白分子水平的研究,在一段时期内,免疫遗传学又主要研究免疫球蛋白多肽链的遗传标记。目前机体免疫应答遗传控制的研究主要集中在以下几方面:一是与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因,控制着机体对特定抗原产生免疫应答的能力,并通过编码细胞膜上与免疫应答有关的表面抗原分子或可溶性分子,控制免疫细胞之间相互作用。二是免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)的基因结构和控制以及免疫球蛋白和TCR的多样性、同种异型、独特型的遗传控制。此外,免疫遗传学还涉及到免疫系统的进化,血型抗原的基因控制,补体、细胞因子、粘附分子基因表达,H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等。本章着重讨论主要组织相容性复合体(MHC)及其在临床的应用。

表6-1 免疫遗传学发展简史

年代 学  者 主要贡献
1900 Landsteiner*(1930) 确定人红细胞主要的同种抗原 
1912 Carrell* 器官移植 
1948 Snell和Gorer 发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系
1953 Snell*(1980) H-2系统由K、D两个位点组成 
1958 Dausset*(1980) 发现第一个人类白细胞抗原(Mac) 
1962 Van Rood 鉴定出一个新的等位基因系统,即HLA-B座位 
1969 Amos 发现HLA-D座位
1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 发现并证明Ir基因存在于MHC中 
1970 Sandberg 鉴定出HLA-C座位
1975 Doherty  小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染细胞的限制作用
1978 Rosenthal Ir基因产物Ia抗原参与Mφ-T相互作用
1978 Zinkernagel  MHC对T细胞发育分化的影响
1987 Tonegawa*  Ig的基因结构
1990 Murray和Thomas* 肾移植和骨髓移植

  *诺贝尔奖获得者,括号内为获奖年代

   1980年诺贝尔医学和生理学奖授予在免疫遗传学上作出突出贡献的Snell、Dausset和Benacerraf三位学者。Murray和Thomas在肾脏、骨髓移植研究的成就又获得1990年诺贝尔医学和生理学奖。免疫遗传学发展简史参见表6-1。目前免疫遗传学的研究已深入到基因和分子的水平。WHO在上海设立了免疫遗传培训中心,我国从70年代初开始了对我国不同民族、地区HLA抗原频率调查,组织配型和脏器移植,HLA和疾病的相关性以及某些基础理论研究工作。

第一节 MHC基因图及其遗传特征

  同种异体移植物(allograft)移植后常发生免疫排斥反应,引起这种排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。动物和人具有多种组织相容性抗原,根据引起排斥反应的移植抗原的强度将组织相容性抗原分为:(1)主要组织相容性抗原系统,编码这一组抗原的是一组连锁基因,称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),或主要组织相容性系统(minor histocompatibility complex);(2)次要组织相容性抗原,由次要组织相容性复合体(minor histocompatibility comples)或次要组织相容性系统(minor histocompatibility system)所编码。

  MHC指某一物种的某一号染色体(如人HLA在第6号染色体,小鼠H-2在17号染色体)上一组密切连锁的基因,它在主要组织相容性抗原识别以及清除外来和内在抗原起重要作用。人的MHC称为HLA,在小鼠称为H-2。其余灵长类和某些非灵长类动物的MHC有了新的命名规定与建议,原MHC的后两个字母HC改为小写,即Mhc(表6-2和6-3)。

表6-2 灵长类动物主要组织相容性复合体的新、旧命名

动 物 种 名 Mhc 名 称
普   通 科 学 新 名 旧 名
Chimpanzee(小黑猩猩) Pan troglodytes Patr ChLA
Gorilla(大黑猩猩) Gorilla gorilla Gogo GoLA
Orang-utan(猩猩) Pongo pygmaeus Popy OrLA
Rhesus macaque(monkey)(猕猴,恒河猴,短尾小猴) Macaca mulanta Mamu RhLA
Pigtail macaque(发辫猴) Macaca nemestrina Mane  
Crab-eating macaque(cynomolgus monkey)(食蟹猴) Macaca fascicularis Mafa  
Olive Baloon(橄榄狒狒) Papioanubis Paan  
Northern night(owl)monkey(猫头鹰猴) Antus trivirgans Aotr OMLA
Black spider monkey(黑蜘蛛猴) Ateles paniscus Atpa  
Common squirrel monkey(普通松鼠猴) Saimiri sciureus Sasc  
Cotton-top tamarin(绒顶柽柳猴) Saguinus oedipus Saoe  
Common marmoset(绢猴) Callithrix jaccus Caja MaLA

表6-3 某些非灵长类动物主要组织相容性复合体的建议名称

动  物  种  名 Mhc名称
普  通 科  学 现用 建议
Deer mouse(鹿鼠) Peromyscus maniculatus   Pema
Cotton mouse(棉鼠) Peromyscus gossypinus   Pego
Field vole(棉鼠) Microtus agrestis   Miag
Montane vole(田鼠) Microtus montanus   Mimo
Wood vole(山鼠) Apodemus sylvaticus   Apsy
Golden(Syrian)hamster(木鼠) Mesocricetus auratus Hm-1 Meau
Mole rat(金仓鼠) Spalax ehrenbergi Smh  Speh
Guinea pig(豚鼠) Cauia porcellus GPLA Capo
Europea rebbit(欧洲兔) Oryctolagus cuniculus RLA  Orcu
Domestic dog(家犬) Canis familiaris DLA  Cafa
Domestic cat(家猫) Felis canus FLA  Feca
Domestic cattle(家牛) Bos taurus BOLA  Bota
Domestic pig(家猪) Sus domesticus SLA  Sudo
Domestic horse(家马) Equus caballus ELA  Eqca
Domestic sheep(家绵羊) Ovis aries OLA  Ovar
Domestic goat(家山关) Capra hircus GLA  Cahi

  各种动物MHC的作用基本相似,包括:(1)MHC编码的抗原广泛颁布于淋巴细胞和其它有核细胞的表面,与同种内移植排斥有关,也是刺激混合淋巴细胞反应(MLR)和移植物抗宿主反应(GVHR)的主要刺激抗原;(2)控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制,以及免疫活性细胞之间相互作用;(3)编码补体系统中的某些组分;(4)MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。

  一、小鼠H-2基因图

  小鼠的组织相容性抗原有几十种以上,由常染色体H-1、H-2、H-3……、H-30等基因编码(H表示组织相容性histocompatibility),此外,还受小鼠性染色体基因(雄性为XY,雌性为XX)控制。其中H-2抗原为小鼠主要组织相窜性抗原系统,而其他抗原均系次要组织相容性抗原系统。MHC在小鼠即为H-2,目前对H-2系统研究得较为清楚,位于第17对染色体,长度约占0.5分摩。H-2抗原具有高度q多态性。用血清学方法检出H-2I类抗原特异性在100个以上,可分为入有抗原(private antigen)和公有抗原(public antigen)。私有抗原是某一近交系(inbred strain)小鼠特有的抗原标志,在某一特定近交系小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉抗原,每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局,可将近交系小鼠分为不同单体型的品系,用H-2右上方小写的英文字母表示,如H-2x、H-2d和H-2b等。

  H-2基因群中可分为K、I、S和D四个区,I区又可分为I-A、I-E等亚区。按其编码抗原结构和功能不同,又可将H-2复合体分为三类基因:(1)I类基因,位于K和D区,包括K、D基因座,最近又增加了K2、L和L2(?)新的基因座;(2)Ⅱ类基因,位于I区,包括Aα、Eβ和Eα等基因座;(3)Ⅲ类基因,包括补体C4、C2、Bf和编码雄性激素结合蛋白性限蛋白(sex limited protein Slp)基因座(图6-1)。由于小鼠H-2基因群含有I(罗马字)类基因,不同区中有I(因文大写)区,应注意鉴别,切勿混淆。此外,H-2中有些基因位于Qa和TL区,可能参与H-2多态性的形成以及TCRγδ T细胞识别抗原时的遗传限制。