名称	Daunoblastina
组成	化学名称:（1S，3S）－3－乙酰基－1，2，3，4，6，11－六氢－3，5，12－三羟基－10－甲氧基－6，11－二氧－1－并四苯基-3－氨基－2，3，6－二脱氧基－α－L－来苏吡喃糖甙盐酸盐     化学结构式:     分子式:C27H29NO10·HCl     分子量:563.98     辅料名称:甘露醇。
药理作用	众所周知，蒽环类药物可能对真核细胞的各种生物化学和生物学功能产生干扰作用，有关柔红霉素的细胞毒性和/或抗增殖作用的确切机制目前尚未完全清楚。该药物可能通过与DNA形成分子复合物来抑制DNA和DNA-依赖性RNA的合成：更确切的说，是药物分子的平面环插入到核苷酸的碱基对之间，使DNA双螺旋无法解开，阻碍DNA模板进行复制。柔红霉素还能干扰DNA聚合酶的活性，改变基因表达的调控，同时参与氧化还原反应，形成具有高活性或高毒性的自由基。柔红霉素的抗增殖和细胞毒性可能是上述一种或多种机制作用的结果；也可能存在其它作用机制。柔红霉素对处在S期的细胞毒性最大，但是该药物并不具有细胞周期特异性或分裂相特异性。     研究发现在小鼠中柔红霉素的LD50为17.3-20.0mg/kg，在大鼠中为13.0-15.0mg/kg；在犬中大约为5.0mg/kg。单剂量绐药后的主要靶器官是血液淋巴系统和胃肠道(特别是在犬中)。在兔、犬和猴中对重复给药的毒性反应进行了研究。在这些动物种属中，药物作用的主要靶器官是血液淋巴系统、胃肠道、肾脏、肝脏以及雄、雌性的生殖器官。对于心脏，亚急性和心脏毒性研究结果表明在检测的所有种属中柔红霉素都具有心脏毒性。     在几乎所有的体外和体内试验中都发现柔红霉素具有遗传毒性；该药物对生殖器官的毒性已经被证实，在大鼠和兔中具有胚胎毒性，在大鼠中具有致畸性。目前还没有获得围产期和出生后动物使用柔红霉素的数据；也不清楚该药物是否可以通过母乳排泄。与其它蒽环类化合物和细胞毒性药物—样，柔红霉素在大鼠中的致癌性也得到了证实。在毒性研究中，已经确认药物的静脉周围外渗可以引起组织坏死。
动力学	•吸收：柔红霉素不能经胃肠道吸收。因为它对组织极具刺激性，因此必须通过静脉途径给药，在这些情况下可以被完全吸收。     •分布：静脉给药时，柔红霉素可以广泛地分布到各种组织中，在脾脏、肾脏、肝脏、肺和心脏中的浓度最高。     柔红霉素不能通过血脑屏障，但是可以通过胎盘。     •代谢：柔红霉素在肝脏中可以被彻底代谢，在其他组织中可以通过细胞质中的醛酮还原酶的作用来代谢。给药后一个小时血浆中的主要成分是活性代谢产物柔红霉素（13-OH柔红霉素）。随后，通过糖苷键的还原裂解反应代谢产生的各种糖苷配基化合物，只具有极小的或无细胞毒性；随后这些代谢产物在微粒体酶的作用下依次发生脱甲基反应，及与硫酸和葡萄糖醛的结合反应。     •排泄：通过静脉内快速给药后，柔红霉素及其代谢产物的血浆浓度以三相形式下降，而未经修饰的柔红霉素的血浆浓度则以双相形式下降。柔红霉素在初始相的平均血浆半衰期大约为45分钟。在终末相大约为18小时。柔红霉素醇的终末半衰期在24小时以上。柔红霉素及其代谢产物通过尿液和胆汁排泄。40%的药物通过胆汁排泄，通过尿液排泄的药物及其代谢产物占给药剂量的14-23%，大部分药物在前3天被排除体外。在给药24小时后，尿中排泄的主要形式是柔红霉素醇。
适应症	(1)急性粒细胞性白血病：无论是单一使用柔红霉素或者与其它抗肿瘤药物合用，柔红霉素均适用于治疗该病的各个分期。亦用于治疗早幼粒性白血病。     (2)急性淋巴细胞性白血病：用柔红霉素治疗该病，缓解率很高，但由于其副作用大及尚有其它有效治疗方法，故柔红霉素只适用于那些对其它药物已产生耐药的病例。在急淋急性期联合使用柔红霉素，强的松和长春新碱已证实十分成功。     (3)其他肿瘤：已观察到柔红霉素对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好的疗效。
用法用量	柔红霉素口服无效。须避免肌肉注射或鞘内注射。只能静脉注射给药。应先点滴生理盐水，以确保针头在静脉内，然后才在这一通畅的静脉输液管内注射柔红霉素。这项技术可减少药物外渗的危险性及保证在注射完毕后可冲洗静脉。柔红霉素切不可与肝素混合，因这类药物在化学性质上不相配伍，可产生沉淀物，柔红霉素可与其它抗白血病药物联合应用，但切不可用同一针筒来混合这些药物。     单一剂量从0.5mg/kg至3mg/kg。0.5mg－1mg/kg的剂量须间隔1天或以上，才可重复注射；而2mg/kg的剂量则须间隔4天或以上才可重复注射。虽然很少应用2.5－3mg/kg的剂量，这个剂量须间隔7－14天才可重复注射。每个病人需要注射的次数不同。每个病人应根据各自对药物的反应和耐受性，应根据各自的血象和骨髓象情况来调整剂量，亦应考虑与其它抗肿瘤药物合用时，应调整剂量。无论成人或儿童，总剂量不能超过20mg/kg(见[注意事项])。     肝脏损伤     肝功能不良的病人须减量，以避免药物毒性的增强。     对于血液中以下化学参数的患者，建议减少剂量：     柔红霉素不可用于严重肝脏功能损伤患者（Child-Pugh 分级 C 级[总分 10-15]见[禁忌]）     对于轻度和中度肝损伤患者（Child-Pugh分级A级[总分5-6]和B级[总分7-9]），建议按照如下血清胆红素数值降低剂量：     胆红素1.2–3mg/dL：建议起始剂量的一半；     胆红素>3mg/dL：建议起始剂量的 1/4。     肾脏损伤     对于中度肾损伤患者，肾小球滤过率（GFR）在10到20mL/min或血清肌酐约在 3.4到7.9mg/dL之间时，柔红霉素剂量应减半（见[禁忌]）。
不良反应	不良反应按照系统器官分类、频率范围和严重度等级总结见下表。频率范围定     义如下：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1,000至     <1/100）、罕见（≥1/10,000 至<1/1,000）、极罕见（<1/10,000）、未知（无法从现     有数据估测）。（也参见[注意事项]）                    a可能伴有肾功能损伤，尤其是在治疗前白细胞（WBC）计数升高情况下。     b将盐酸柔红霉素注射入小血管或同一血管内反复注射可能会导致静脉硬化。     c疼痛或烧灼感、红斑、溃疡、出血感染。     d给药后1-2天尿液呈红色。     e注射部位疼痛或烧灼感、蜂窝织炎、皮肤溃疡、坏死。
禁忌	•对活性成分或辅料过敏；     •对蒽环类药物过敏；     •持续的骨髓抑制；     •存在严重的感染；     •严重的肝脏功能损伤（Child-Pugh分级C级[总分10-15]）或肾脏功能损伤（肾小球滤过率小于10mL/min或血清肌酐大于7.9mg/dL）；     •心肌功能不全；     •近期发生过心肌梗死；     •严重心律失常；     •如既往使用过最大累积剂量的盐酸柔红霉素（成人500-600mg/m2，2岁及以上儿童为300mg/m2，2岁以下儿童为10mg/kg）或其他蒽环类药物，则不得继续使用盐酸柔红霉素。否则，患者发生致命的心脏损伤的风险将显著增加；     •妇女在治疗期间不得哺乳。
注意事项	特殊提示     在操作盐酸柔红霉素时，需避免皮肤和粘膜的直接接触。因为盐酸柔红霉素具有潜在的致突变和致癌作用，需加强医护人员的安全警示。此外，由于患者的排泄物和呕吐物可能含有柔红霉素或其活性代谢产物，也应特别注意防止接触。孕妇不得接触细胞抑制剂类药物。     使用注意事项     相关的禁忌症是严重的全血细胞减少或仅白细胞/血小板减少。     进一步相关的禁忌症是严重心律失常，特别是临床表现为血液动力学改变和心衰的室性心动过速或心律失常或曾有此类疾病病史、心肌梗死、严重的肝肾疾病、怀孕及患者总体健康状况差。主治医生需根据每一位患者的具体情况权衡利益与风险。     由于盐酸柔红霉素具有免疫抑制作用，因此未经控制的感染，特别是病毒感染（如带状疱疹）在用药后可能恶化至危及生命的程度。     对既往接受过放疗、正在或计划进行放疗的患者要特别注意。正在接受盐酸柔红霉素治疗的患者，照射区域发生局部反应（放射治疗回忆反应）的风险增加。患者既往接受过纵膈放疗会增加盐酸柔红霉素的心脏毒性。     盐酸柔红霉素治疗开始前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应（如口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少和全身性感染）中恢复。     血液系统     在接受治疗剂量的所有患者中都将发生骨髓抑制。可逆性的骨髓抑制为剂量依赖性，主要表现为白细胞减少、粒细胞减少（中性粒细胞减少）和血小板减少。较少发生贫血。在开始给药后8-10天达到最低点。骨髓通常在末次给药后的第2-3周恢复。     为避免骨髓毒性综合征，在治疗前和治疗过程中都应该对患者的血细胞计数进行仔细监测，包括白细胞、粒细胞、血小板和红细胞。骨髓抑制的临床表现有发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血和组织缺氧，这些症状甚至可导致患者死亡。对于严重感染和/或出血情况应进行及时有效的治疗。对于骨髓抑制可能需要进行强化支持治疗。     继发性白血病：有报道在使用蒽环类药物包括柔红霉素的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药物联合使用时，与放疗联合应用时，或患者既往多次使用细胞毒药物时，或者蒽环类药物剂量加量时。此类白血病的潜伏期通常为1-3年。     心脏毒性     发生心脏毒性是使用盐酸柔红霉素的主要风险之一。     盐酸柔红霉素的心脏毒性损害主要表现为两种形式。剂量依赖性的急性事件表现为室上性心律失常（窦性心动过速、室性早搏、房室传导阻滞）和/或非特异性心电图（ECG）异常（ST-T波改变、QRS波群低电压、T波改变）。心绞痛、心肌梗死、心内膜心肌纤维化、心包炎/心肌炎也有所报道。迟发性心脏毒性可导致充血性心力衰竭，特别是在盐酸柔红霉素的高累积剂量后发生。迟发性心脏毒性有时在柔红霉素治疗中发生，但也常在治疗结束后数月至数年中发生，临床表现为全心衰竭，有时因急性心衰导致患者死亡。这些不良反应的严重程度和发生频率取决于盐酸柔红霉素的累积剂量。     建议在治疗前、治疗中及治疗后仔细监测心脏功能，以尽早发现心脏并发症的风险。对于常规监测，最常用的方法是ECG及测定左室射血分数（LVEF）（UCG，多门核素血管造影术MUGA扫描）。     成人的最大累积剂量约为550 mg/m2，2岁以上儿童约为300 mg/m2，2岁以下儿童约为10 mg/kg体重。     发生心脏毒性的风险因素包括活动性或隐匿性心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放疗、既往采用其它蒽环类或蒽二酮类药物治疗、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心脏功能得到严密的监测，否则包括柔红霉素在内的蒽环类药物不能与其它具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其它具有心脏毒性的药物，特别是具有长半衰期的药物（例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物，也可能会增加发生心脏毒性的风险。在这些情况中，当成人累积剂量超过400 mg/m2时，需要特别小心。     老年患者、有心脏病史或明显高血压和胸部放疗史的患者，发生心脏毒性的程度会更深。儿童中也具有相似的特点。在这些情况下，成人总累积剂量应不超过400 mg/m2。由于儿童及成人中发生心脏毒性的风险增加，建议进行长期的心脏功能的随访。     在儿童中进行的数项长期研究提示，使用蒽环类药物后，可能会经过很多年的潜伏期才发生充血性心力衰竭并呈进行性的改变。     与成人相比，较低累积剂量的蒽环类药物也可能导致儿童出现临床心脏功能异常。Steinherz等（JAMA，Sep 25，1991–Vol 266，no.12）报道了接受多柔比星及盐酸柔红霉素治疗的201例患儿中心脏毒性的长期影响。患儿中多柔比星和/或盐酸柔红霉素的累积剂量达到200-1275 mg/m2（中位值450 mg/m2），并有部分患儿接受纵膈放疗。治疗在4-20年前完成（中位值7年）。假定多柔比星的心脏毒性与盐酸柔红霉素的毒性相当。心脏泵血功能受损定义为超声心动图中缩短率低于29%，或同位素心肌显像中的射血分数低于50%，或体力活动下降。当蒽环类药物的累积剂量低于400 mg/m2时，心脏功能受损的发生率为11%；剂量为400-599 mg/m2时，发生率为28%；剂量为600-799 mg/m2时，发生率为47%；累积剂量大于800 mg/m2的7例患儿全部发生了心脏功能受损（发生率为100%）。在每一个累积剂量水平，放疗均增加了心脏功能受损的发生率。201例患儿中的9例还发生了其他心脏相关症状：心功能不全、传导异常及心律不齐。在这9例患儿中，4例的症状首次出现在化疗结束后的12-18年。     肝脏损伤     盐酸柔红霉素主要在肝脏中代谢并随胆汁排泄。为了避免并发症，建议在开始柔红霉素治疗前进行肝功能的监测。肝功能受损时需根据血清胆红素的水平减量（见[用法用量]和[禁忌]）。     肾脏功能受损也可导致毒性增加，开始治疗前应监测肾功能。     白血病细胞的大量死亡会导致高尿酸血症和尿酸性肾病，可能损伤肾功能，特别是在治疗前有白细胞计数增高时。其严重程度取决于总的肿瘤细胞数。在急性白血病的首次化疗时，应预防性口服别嘌呤醇，以避免上述原因所导致的肾小管损伤伴肾功能衰竭。还可能会诱发肾病综合征。     开始化疗后，需监测血尿酸、钾、钙、磷及肌酐水平。水化、碱化尿液、预防性口服别嘌呤醇防止高尿酸血症，可降低肿瘤溶解综合征导致的并发症风险。     免疫抑制作用/感染易感性增加     正在接受包括柔红霉素在内的化疗药物治疗的患者会产生免疫妥协作用，此时接种活疫苗或者减毒活疫苗，可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受柔红霉素治疗的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗；但是，对这些疫苗的免疫应答可能会降低。     胃肠道反应     柔红霉素可引起恶心和呕吐。严重的恶心和呕吐会造成脱水。可通过采取适当的止吐治疗来防止或减轻恶心、呕吐的发生。     接受柔红霉素治疗的患者可能发生粘膜炎（主要是口腔炎，其次是食管炎）。粘膜炎/口腔炎一般出现在给药后早期，如果情况严重，可在数日内进展为粘膜溃疡。大多数患者会在治疗的第3周恢复。     全身性症状和注射部位反应     静脉注射时，发生药液外渗后会导致局部刺激和与药液外渗量有关的严重蜂窝织炎、痛性溃疡和软组织坏死。某些情况下甚至需要手术处理。有可能产生不可逆的组织损伤。也可能发生局部静脉炎、血栓性静脉炎和/或静脉硬化/慢性静脉炎，特别是将盐酸柔红霉素注射入小血管或同一血管内反复注射。按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生（见“用法用量”）。     输注时一旦出现药物外渗的症状或体征，应立即停止输注。     皮肤及皮下组织异常     脱发：对于采用全剂量柔红霉素治疗的患者，全身各个部位的毛发几乎都会出现完全脱落，包括胡须和头发、腋毛和阴毛。这种不良反应可能会使患者感到苦恼，但是通常都是可逆的，一般在治疗停止后2至3个月会出现毛发再生。     生殖系统及乳腺异常     盐酸柔红霉素可抑制生育力。可能造成停经和无精子症。严重程度为剂量依赖性。可能会造成不可逆的生育障碍（见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。     对驾驶及操作机器能力的影响     盐酸柔红霉素可引起恶心和呕吐，有时可导致患者驾驶或操作机器能力的损害。
过量处理	药物过量和中毒     单次高剂量柔红霉素会导致急性心肌变性（24小时内）和严重的骨髓抑制（10－14天内）。     有报道蒽环类药物过量后，可在数个月后发生心脏损害。     中毒的治疗     对于盐酸柔红霉素尚无特定的解毒剂。如心脏功能降低，需请心脏科医生会诊并停用柔红霉素。发生显著的骨髓抑制时，应采取适当的支持治疗，这取决于哪一个骨髓造血系统受影响最深，例如，将患者转移至无菌病房会输注所缺乏的细胞成分。     药液外渗     静脉注射时发生药液外渗可导致局部组织坏死及血栓性静脉炎。一旦注射部位出现烧灼样疼痛，说明出现了药液外渗。     药液外渗的治疗：     如发生药液外渗，应立即停止注射或输注。首先应保留针头与原位，并在稍稍抽吸后拔出。建议在患处2倍面积大小的皮肤上涂抹99%的二甲亚砜（DMSO），每10cm2皮肤涂抹4滴，每日重复3次至少持续14天。如有必要，应考虑进行清创术。由于作用机制相反，将患处降温。例如减少疼痛，应在使用DMSO后进行（血管收缩比血管舒张）。其他文献报道的治疗措施存在争议，且效果不明。
相互作用	不相容性：     有报道柔红霉素与肝素钠不相容，会导致药物在溶液中或和铝产生沉淀。盐酸柔红霉素溶液与地塞米松磷酸钠溶液、安曲南、别嘌醇钠、氟达拉滨、哌拉西林/三唑巴坦和氨茶碱等混合不相容。柔红霉素可以和其它抗肿瘤药物联合使用，但建议不要在同一注射器中混合。     与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用     由于大多数情况下采用盐酸柔红霉素与其他细胞毒药物联合治疗，可能发生毒性相加作用，尤其是骨髓抑制和胃肠道反应。采用盐酸柔红霉素与其它具有心脏毒性的药物进行联合化疗或联合纵膈放疗，均能增加柔红霉素的心脏毒性。所以，当与其它作用于心脏的药物(例如钙通道阻滞剂)同时使用时，在整个治疗过程中都需要仔细监测心脏功能。如果患者曾经或正在接受其他影响骨髓功能的治疗(如细胞毒药物、磺胺类药物、氯霉素、苯妥英、氨基比林衍生物和抗逆转录病毒制剂等)，需注意发生严重造血异常的可能。必要时可调整盐酸柔红霉素的剂量。与其他细胞毒药物联合使用时(如阿糖胞苷、环磷酰胺等)，盐酸柔红霉素的毒性作用可能增加。     盐酸柔红霉素主要在肝脏中代谢，能影响肝功能的任何合并用药可能会影响盐酸柔红霉素的代谢、药代动力学，继而影响疗效和/或毒性。盐酸柔红霉素与可能影响肝脏功能的药物联合使用(如氨甲蝶呤)时，可能损害肝脏的代谢功能和/或盐酸柔红霉素的胆汁排泄，这将导致其毒性增加，并增加不良反应。在联合其他细胞毒药物时，发生胃肠道反应的风险也会增加。可导致尿酸排泄延迟的药物(如磺胺类药物及某些利尿剂)与盐酸柔红霉素合用时可能导致高尿酸血症。     应考虑到，接受含盐酸柔红霉素的强化化疗后常会发生口腔和胃肠道粘膜炎，这可能会显著影响合并使用的口服药物的摄入和吸收。     与血小板聚集抑制剂(如阿司匹林)合并使用时，会增加血小板减少患者的出血倾向。     使用盐酸柔红霉素治疗时，不得接种活疫苗。
包装	玻璃瓶，胶塞     包装规格：1瓶/盒
储藏	密闭，阴凉干燥处保存。     药物溶液须避光保存。室温下24小时或4-10℃温度下48小时，药物保持稳定。     药物应远离儿童贮放。
有效期	36个月
生产厂家	生产企业：Actavis Italy S.p.A.     地址：Viale Pasteur 10，20014 Nerviano(MI)，Italy     国内联系地址：     北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座7-13层     邮编：100010     电话：010-85167000     产品咨询热线：800 810 0055（座机拨打）；400 610 0055（手机拨打）（工作时间：周一至周五9:00-12:00；13:00-18:00）
出处	《进口》