名称	丁型病毒性肝炎
类别	西医疾病
概述	张继明邬祥惠丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒(hepatitis D vi-rus，HDV)引起的肝脏疾病。1977年意大利学者MarioRizzetto在乙型肝炎患者的肝细胞内发现了与HBsAg和HBeAg不同的抗原，被称为占抗原，即丁型肝炎抗原(hepatitis D antigen，HDAg)。以后通过猩猩感染试验被证实为一种病毒，1983年国际病毒性肝炎会议正式命名为HDV。HDV是一种亚病毒，只有在辅助病毒HBV存在时才能形成病毒颗粒。合并感染HDV易导致慢性化，并可使乙型肝炎病情加重。
病因	HDV是一种较小的缺陷单链RNA病毒，病毒颗粒呈球形，直径为35～37nm，以HBsAg作为外膜，外膜下为核衣壳，即HDAg，HDV RNA被HDAg包裹。HDV颗粒在氯化铯密度梯度中的浮力密度为1.25 g／cm3，对各种灭活剂敏感，如用甲醛溶液，可使HDV丧失感染性，对脂溶剂如氯仿等也敏感，但比较耐热。目前HDV归类于代尔塔病毒属(Deltavirus genus)，但该属暂不归任何科。 HDV的分子结构非常独特，在病毒颗粒中只有基因组RNA;在细胞内除基因组外，还有抗基因组RNA。HDV基因组为共价闭合环状单股负链RNA，全长为1679bp(图11-6-9)。抗基因组链(antigenomic strand)，为环状正链RNA，可与HDV基因组RNA互补，是HDVRNA复制的中间体，也可折叠成棒状结构。HDV基因组RNA和抗基因组RNA均有核酶活性，可自身催化裂解和连接反应，因此，核酶活性是HDV复制所必需的。图11－6－9 HDV复制时在细胞内的3种HDV RNA形式 HDV进入肝细胞后，HDV RNA被转移至细胞核才能进行复制。HDV RNA的复制过程比较特殊，其环状基因组RNA以滚环机制(rolling circle mechanism)进行复制。先以基因组RNA为模板，在RNA指导下的RNA多聚酶作用下旋转复制，重复延长抗基因组RNA链，可产生比原分子长几倍的聚合线性抗基因组链。线性长链脱落后，在核酶催化下进行自身裂解和自身连接反应，形成环状抗基因组RNA，完成第一次滚环复制。再以抗基因组RNA链为模板，按上述方式产生环状基因组RNA。 HDV基因组RNA和抗基因组RNA链上均有5～10个开放读码框架( ORF)，但不都是病毒复制所必需。由于这两种RNA均为环状结构，故不能直接翻译蛋白。HDAg是由感染细胞胞浆内的亚基因组mRNA(相当于抗基因组RNA的ORF5)编码产生的。HDAg有大小两种，即214个氨基酸组成的LHDAg( P24)和195个氨基酸组成的SHDAg(P22)，SHDAg于早期合成，转运入胞核后形成的聚合体与HDV RNA结合，通过反式激活促进HDV RNA的复制。LHDAg合成较晚，提供与HBsAg相互作用的起始点，为病毒包装所需。LHDAg的生物学作用与SHDAg相反，两者形成的二聚体SHDAg-LHDAg可抑制HDV RNA的复制。由此可见，两种HDAg的比率对HDV的复制和释放起调节作用。此外，SHDAg和LHDAg均可抑制聚腺苷酸化，促进RNA链的延伸。由于新生子代HDV的包装需要HBsAg，因此HDV是一种缺陷病毒。现已证明，除HBV外，土拨鼠肝炎病毒(WHV)及鸭乙型肝炎病毒(DHBV)，也能为HDV提供外膜蛋白。HBV对HDV的组装、释放、保护和吸附等方面起辅助作用，但HDV在肝细胞内的复制可能并不一定需要HBV的辅助，只要HDV RNA进入宿主细胞，不论有无HBV预先感染，HDV RNA都能复制和表达，只是单一HDV感染时病毒复制水平低，HBV的存在有助于促进HDV的复制和分泌。 HDV与HBV重叠感染时，HDV的复制可抑制HBV的复制，表现为血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降，肝组织内HBsAg减少、浆膜型HBcAg相对减少而核型HBcAg相对增加。因此，HDV和HBV重叠感染的患者肝移植后较少发生HBV再感染，HBIG的应用有更好的被动免疫保护效果。 HDV有3种基因型。Ⅰ型主要见于美国和欧洲，有ⅠA和ⅠB两个亚型，ⅠB也见于亚洲。Ⅱ型主要见于亚洲，Ⅲ型见于南美洲北部地区，并与暴发性肝炎或病情较重的肝炎有关。也有学者将HDV分为8个基因型。
流行病学	（一）传染源主要为重叠感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg携带者。（二）传染途径 HDV的传播方式与HBV相同，输血和血制品是传播HDV的最重要途径之一，因而在多次输血者、静脉药瘾者中感染率最高。生活密切接触也可传播，含病毒的分泌物可经破损的皮肤和黏膜而感染。HDV也可经性接触传播。母婴传播极为少见。（三）易感人群 HBV感染者，包括无症状慢性HBsAg携带者是HDV感染的高危人群，尤其是多次输注血或血制品者、静脉药瘾者等。（四）流行特征 HDV感染呈全球性分布，但各地区感染率有所不同。HBsAg阳性者HDV的感染率为5%，全球约有1500万HDV感染者。欧洲南部曾是HDV感染率相对较高的地区，但近年来的研究发现，HDV感染率已显著下降。意大利的一项研究显示，HBsAg慢性携带者HDV的感染率已从1987年23%下降到1992年的14%和1997年的8.3%。其他HDV感染比例较高的国家或地区包括冲绳岛、印度北部、巴西的Mato Grosso州、俄罗斯的Samara城、厄瓜多尔的亚马逊盆地等。我国HBsAg携带者较多，但HDV的流行远不如想象的严重。雷祖才等曾对我国9个地区的HDV感染率进行调查，HBV感染合并HDV的感染率为13. 01%，但目前的确切数字有待通过大规模的流行病学调查来确定。
发病机理	HDV与HBV重叠感染时，可使病情加重，并向慢性化发展，但其发病机制还未完全阐明。由于HDV感染必须合并HBV感染，在了解HDV致病机制时必须考虑HBV的作用。HDV引起肝细胞损伤的机制主要有以下观点：（一）HDV对肝细胞的直接损伤作用以下证据支持HDV的直接损害作用：在比较严重的HDV感染、暴发性丁型肝炎、肝移植后复发性HDV感染患者的肝细胞内可见微泡脂肪变性；HDV慢性携带者的肝细胞质内可见嗜酸性样变性和脂肪变性，而胞浆嗜酸性变和微泡脂肪变性常提示为病毒的直接损害；高水平表达的HDAg可引起肝细胞凋亡。HDV直接损伤肝细胞的机制可能为：HDV在复制过程中竞争肝细胞RNA合成所需的RNA聚合酶，干扰了肝细胞的功能；HDV RNA与信号识别颗粒(signal recognition particle)基因区的序列具有同源性，可与之形成碱基配对，干扰肝细胞的蛋白分泌。这些均有待进一步证实。（二）免疫机制以下发现提示免疫机制参与HDV的致病机制：HDAg阳性细胞数量与汇管区细胞浸润程度一致；慢性HDV感染者常可出现异常的针对胸腺细胞、细胞核纤层蛋白C、肝肾微粒体膜的自身抗体，后者又称肝肾微粒体抗体3型(liver-kidney antibody microsomal type 3，LKM-3)，不同于LKM-1和LKM-2；肝组织内有CTLs浸润。以上提示丁型肝炎的肝损害可由免疫介导。 HDV感染的病理变化与HBV感染基本相同，但有其特点。肝组织改变以肝细胞嗜酸性变及微泡状脂肪变性为特征，伴以肝细胞水肿、炎症细胞浸润及汇管区炎症反应。如系重型肝炎，除见大块肝坏死外，残留肝细胞微泡状脂肪变性、假胆管样肝细胞再生及汇管区炎症更加明显。委内瑞拉、巴西等南美洲国家的报道认为，HDV感染标本有明显的嗜酸小体形成，而且有明显的微泡状脂肪变性，淋巴细胞浸润并不明显。这些发现与乙型肝炎患者的肝脏病变不大相同。
临床表现	HDV感染一般与HBV感染同时发生或继发于HBV感染患者中，因而其临床表现部分取决于HBV感染状态。 (一】HDV与HBV同时感染(co-infeCtion) HDV与HBV同时感染时常表现为急性肝炎，多见于输血后和血液透析患者，潜伏期6～12周，临床表现与单纯急性乙型肝炎基本无区别，但部分病例在病程中可出现两个间隔2～4周的ALT高峰。HDV与HBV同时感染后，HDV在HBV辅助下大量复制，同时抑制了HBV的复制。HDAg存在仅1周，HDV自肝细胞内清除，引起第一次ALT高峰。血清HDAg消失后2～8周出现抗HDV IgM，常不出现抗HDV IgG。HBV继续复制，引起第二次ALT高峰。随后HBV也被清除。整个病程较短，呈自限性，大多在12周内恢复，预后良好，仅2%的HDV与HBV同时感染病例发展为慢性。极少数病例由于同时重度感染，加重了肝损害的程度，可能发展为重型肝炎。（二）HDV和HBV重叠感染(super-infection) 患者在原已感染HBV的基础上，后又感染HDV，可加重原来的病情。 1．急性丁型肝炎在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠感染HDV后，临床表现与急性肝炎类似，但病情常较单纯HBV感染时为重，血清ALT及胆红素可持续升高达数月之久。如果慢性乙型肝炎、肝硬化患者重叠急性HDV感染，有可能导致重症肝炎。少数患者在HDV感染期间，血清HBsAg常可下降，甚至转阴，以至使HBsAg携带状态终止。70%～90%的急性HDV重叠感染可转为慢性。 2.慢性丁型肝炎无症状慢性HBsAg携带者重叠感染HDV后，大部分患者转为慢性。合并慢性丁型肝炎者，往往病情较重，15%在1年内进展为肝硬化，70%缓慢进展为肝硬化，只有15%患者的炎症自发缓解。
实验室检查	HDV感染的实验室检查除肝功能检查外，主要包括血清学、病毒学和组织学检查等。（一）血清学检查 HDAg阳性者一般均可检出HDV RNA，因此，HDAg是病毒复制的标志。HDV感染后HDAg血症出现较早，可用免疫酶法或放射免疫法检测HDAg，阳性率分别达到87%和100%，有助于早期诊断。慢性HDV感染时，由于血清内持续有高滴度的抗HDV抗体，HDAg常以免疫复合物形式存在，故采用上述方法常不能检出HDAg，但可采用免疫印迹进行检测。肝内HDAg可用免疫荧光法或免疫组化技术在肝组织切片上进行检测，该方法结果可靠，有确诊价值，但阳性率不高，且必须经肝穿取活组织检查，常不易被患者接受。检测血清中抗HDV抗体是诊断丁型肝炎的最常用方法，该法敏感性和特异性均较高。抗HDV抗体是抗HDV IgM和抗HDV IgG的总和。急性HDV感染后的1～2个月，抗HDV抗体的阳性率可达90%以上。HDV和HBV同时感染者抗HDV抗体滴度较低(＜1：100)，有时还为阴性，而HDV重叠感染时，抗HDV抗体出现早，且滴度较高。抗HDV抗体阳性者仅约半数可检出HDV RNA，因此抗HDV抗体是HDV感染的标志。少数患者肝内HDAg阳性而血清抗HDV抗体阴性，因此不能因抗HDV抗体阴性而排除丁型肝炎。如有条件，可进一步检测血清抗HDV IgM和抗HDV IgG。HDV IgM与HDV复制水平一致，在HDV和HBV同时感染时，在早期可短暂检出，主要为19S五聚体形式。在慢性HDV感染时，抗HDV IgM持续阳性，并呈高水平，主要为7S单体形式，可作为HDV感染和复制的指标之一。血清抗HDV IgG在急性HDV感染时，多出现于发病后3～8周，且滴度较低，甚至不出现。在慢性HDV感染时，血清抗HDV IgG多呈持续性高滴度，即使是HDV感染终止，该抗体仍可保持阳性多年。（二）病毒学检查主要采用分子生物学技术。以反转录一聚合酶链反应(RT-PCR)检测HDV RNA最为常用，血清中检出HDV RNA是诊断HDV感染的直接证据，该方法较为方便，除可作为早期诊断手段外，对慢性HDV感染的诊断与预后判断也有很大价值。（三）组织学检查单凭肝脏组织学改变不能诊断丁型肝炎，但可用分子杂交技术检测肝组织内HDVRNA。此外，用免疫组化技术可检出肝组织内HDAg。以上也为HDV感染的直接证据。
诊断	凡无症状慢性HBsAg携带者突然出现急性肝炎样症状、重型肝炎样表现，以及慢性乙型肝炎患者病情突然恶化者，均应考虑到HDV重叠感染的可能。对于血清HBsAg阳性，而同时具备血清HDAg、抗HDV抗体阳性、血清HDV RNA或肝活检免疫组化检出HDAg者，均可确诊为丁型肝炎。
治疗	目前唯一批准治疗丁型肝炎的药物是α干扰素，但其疗效有限，其机制可能是：HDV感染可损害干扰素诱导的JAK-STAT信号转导通路。α干扰素500万单位，每周3次，治疗6～12个月，治疗期间ALT复常率可达40%～70%，但停药后60%～97%会出现ALT反跳。如果给予α干扰素900万单位，每周3次，治疗12个月，治疗结束和停药后随访时的ALT复常率可提高至71%和36%，但副作用相应增加，不少患者难以承受。α干扰素治疗对HDV复制的影响有抑制作用，但HDV RNA的清除率小于10%。延长疗程至2年，HDV RNA清除率可提高至20%，但多数患者难以耐受。 Castelnau等观察了采用Peg-IFN-α-2b治疗慢性丁型肝炎的疗效，剂量为1.5 ug/kg，每周一次，疗程12个月，治疗结束时病毒学应答率和持续性病毒学应答率分别为57%和43%。但在另一个类似研究中（相同的药物及剂量，疗程为48周），持续性病毒学应答率仅为17%。今后还需较大规模的临床研究，以得出较为肯定的疗效数据。一般认为，由于对HBsAg的产生没有影响，因此，核苷（酸）类似物对丁型肝炎无效。如可显著抑制HBV复制的拉米夫定却对HDV RNA水平无影响。但Casey等研究发现，在土拨鼠慢性肝炎模型中，克拉夫定( clev-udine)可抑制HDV的复制。拉米夫定或利巴韦林与普通α干扰素或PEG干扰素联合治疗丁型肝炎的疗效也不理想，与普通α干扰素或PEG干扰素单用的疗效无差别。对终末期丁型肝炎患者，肝脏移植是一种有效的治疗措施，并且，HDV和HBV重叠感染可使移植后复发性HBV感染的发生率显著降低。如果同时采用联合预防方案(移植前和移植后给予拉米夫定治疗联合HBIG)，复发性HBV和HDV感染的发生率更低。
预后	同时或重叠感染HDV较单纯乙型肝炎更易慢性化和重型化，且使慢性肝炎发展为肝硬化的病程缩短。
预防	尽管目前对于HDV感染无特异的预防方法，但对未感染HBV者，接种乙肝疫苗可安全、有效地预防丁型肝炎。对已有HBV感染者，严格的筛选供血者是预防输血后丁型肝炎的有效方法。此外，控制医源性感染（如注射、针刺、创伤性操作、输血及血制品）对于防止HDV的传播亦有重要意义。
图片	图11－6－9《实用内科学第13版》
录自	《实用内科学第13版》