名称A组链球菌感染
类别西医疾病
概述    A组链球菌(group A streptococcus，GAS)又称化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)，是人类细菌性感染中重要病原菌之一。GAS可侵及人体的任何部位，但以上呼吸道、其次皮肤软组织感染为最常见的原发感染部位。GAS可引起化脓性疾病及非化脓性并发症两类疾病。化脓性疾病即所致感染主要表现为：①急性咽炎和扁桃体炎、皮肤软组织感染，如脓疱疮、丹毒等。②全身性感染及深部组织感染，包括血流感染、坏死性筋膜炎、蜂窝织炎、肌炎、产后脓毒症、心包炎、脑膜炎、肺炎和脓毒性关节炎等。③由GAS毒素介导疾病，包括猩红热和中毒性休克样综合征( toxic shock-like syndrome)。由GAS间接所致的非化脓性并发症即免疫性疾病：风湿热和急性肾小球肾炎。近年来由GAS所引起的严重感染，侵袭性A组链球菌感染(invasive group A streptococcus infections)发病率的增长及其所致严重后果，也引起了人们对该类细菌感染更大的关注。
病因    A组链球菌为球形或卵圆形革兰染色阳性菌，直径 0. 6～1um，在临床分离标本中常成对或呈短至中等长度链状排列。当生长的肉汤培养基中有丰富的血清或血时，则可呈长链状，并可形成荚膜。当培养在血琼脂平板上时，呈白色或灰白色菌落，直径约1～2mm，由完全溶血的透明带围绕。A组链球菌无动力及芽胞。该菌对热及化学消毒剂均很敏感，60℃30分钟内即死亡，0. 2%～ 0. 5%升汞等15分钟内可将其杀灭。病原菌可寄居于口腔内，在痰、渗出物等内可存活数周之久。
    表11－10－5 人类常见链球菌的分类及其所致的主要感染
    链球菌抗原结构复杂，A组链球菌的抗原主要有三种：①组特异性抗原：简称“C”抗原，为细胞壁的多糖成分，根据其不同，用血清学方法分为近20个组。②型特异抗原：又称表面抗原，是链球菌细胞壁的蛋白质，位于“C”抗原的外层，其中又分为M、T、R、S等四种抗原成分。M抗原主要见于A组链球菌，近期根据M抗原的不同，基于emm基因编码核苷酸的区别，将A组链球菌分为90余型，M抗原的存在与致病力有关，有M抗原的菌株不易被白细胞吞噬。③核蛋白抗原：又称“P”抗原，无属、组、型的特异性，各种链球菌的P抗原皆相同，与肺炎链球菌、葡萄球菌的P抗原也存在交叉。
    链球菌的致病力与菌体成分及其产生的毒素和酶均有关。
    （一）菌体成分
    1．荚膜  在菌体最外层，具有抗吞噬作用。
    2．细胞壁  ①M抗原：除具抗吞噬作用外，对中性粒细胞和血小板有免疫毒性作用，并可使细菌具有黏附或寄居于上呼吸道黏膜上皮的能力；②多糖抗原：与心瓣膜糖蛋白有交叉反应，对风湿热发病有重要作用；③脂壁酸(lipoteichoic acid，LTA)：此细胞壁成分通过其糖脂端介导，对生物膜有高度亲和力，可使化脓性链球菌黏附于人的上皮细胞。
    （二）链球菌产生的毒素和酶
    1．溶血素  有O和S两种。几乎所有的A组和大多数C、G组链球菌均有溶血素O，具抗原性，85%～90%的A组链球菌感染者，在感染后2～3周可查到抗溶血素O抗体。溶血素S可在血琼脂平板上产生溶血作用。两种溶血素对白细胞和血小板均有损伤作用。
    2．链球菌致热外毒素( streptococcal pyrogenic exo-toxin,SPE)  即以前称之为“红疹毒素”者。可致发热及猩红热样皮疹，SPE有抑制单核吞噬细胞作用，并可影响T细胞功能，尚可增强机体对内毒素的敏感性。
    3．链道酶( streptodornase)  主要由A、C、G组链球菌产生，有抗原性，风湿热患者中抗体增长显著。
    4．链激酶( streptokinase)  又称溶纤维蛋白酶，大部分A组及部分B组和C组链球菌产生此种酶，可使血浆蛋白酶原变为血浆蛋白酶，然后可溶解血块或阻止血浆凝固，有利于细菌在组织内扩散。
    5.透明质酸酶( hyaluronidase)  又称扩散因子，大多A组及少数B、G组链球菌产生此酶，可溶解细胞间透明质酸，使细菌易于在组织中扩散。
    此外尚有消化纤维蛋白、酪蛋白等的蛋白酶，二磷酸吡啶核苷酸酶、淀粉酶、酯酶等。
流行病学    A组链球菌感染中最常见者为链球菌咽炎和扁桃体炎，其他尚有皮肤或伤口链球菌感染。咽炎和扁桃体炎的发病年龄以5～10岁者为多见，急性渗出性咽炎中，小儿约占发病总例数的20%～40%。小儿急性咽炎中15%～30%由化脓性链球菌引起，而成人中仅5%～10%。冬季呼吸道感染为多，夏季皮肤感染发病较多。A组链球菌引起的各种感染主要通过直接接触而传播，患者及带菌者是主要的传染源，后者在学龄儿童中约占15%～20%，成人中则低。
    感染的急性期或恢复期1～3周内，患者的口咽部、鼻腔和唾液中含有大量细菌，可通过密切接触，于咳嗽、喷嚏、谈话时借飞沫传播；无症状的带菌者，也可通过以上方式将细菌传给易感者。
    链球菌感染尚可经皮肤伤口传播，鼻咽部或感染伤口带有毒力的链球菌，是皮肤伤口感染的重要传染源，干燥分泌物微粒或皮屑可通过空气散播或通过手或手帕间接传播。链球菌散布于空气中或污染环境和器具，也可传播该类细菌感染。脓疱疹可直接或间接通过污染器具形成皮肤一皮肤间感染。产褥期感染可通过咽部带菌的助产士或婴儿室受染的婴儿传播。
    目前，经链球菌污染的食品如牛奶或奶制品传播链球菌感染已甚少见。
    未经有效抗菌药治疗的链球菌感染者，在传播疾病中的作用较治愈患者更重要。
    链球菌感染后可产生型特异性抗体，对此型细菌感染具免疫力，但仍可感染不同型的链球菌。
    侵袭性A组链球菌感染自20世纪80年代中期以后在北美和欧洲的发病呈上升趋势，该类型感染表现为中毒性休克综合征(toxic shock syndrome，TSS)常危及生命。自多数患者中分离获得的A组链球菌具M抗原蛋白，少数具T抗原，M抗原者多为1和3型，产生致热外毒素A或B，或A、B两者。感染常发生于健康成人中，20～50岁者为多，儿童中发病亦有报道。皮肤黏膜或软组织可成为细菌入侵门户，如应用吸引术去除脂肪、子宫切除术、经阴道分娩、囊肿切除术等患者可发病，但一些患者常无明显入侵途径。本病可在人与人之间传播，已有在家庭中、医院内接触TSS患者的其他人员相继发病的报道。
发病机理    链球菌多由呼吸道侵入，在咽部可产生炎症，引起咽峡炎和扁桃体炎，细菌的表面抗原M蛋白的存在可使病原菌易于黏附在黏膜上皮，进入体内后又具有抗吞噬作用。链球菌有较强的侵袭力，可自黏膜或皮肤伤口甚或经完整皮肤侵入人体，在局部形成的炎症可通过淋巴管或组织间蔓延，引起扁桃体周脓肿、鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、颈淋巴结炎和蜂窝织炎等，对少数患者，细菌尚可入血引起血流感染。
    猩红热患者除具有上述咽部炎症外，尚可具有细菌毒素所致的全身毒血症表现，即链球菌产生的红疹毒素由局部吸收进入血液循环，引起发热、头痛、呕吐等全身毒血症表现，并可使皮肤、黏膜血管弥漫性充血及发生点状充血性皮疹，毛囊周围皮肤充血水肿，上皮细胞增生，白细胞浸润。中毒症状严重者也可形成出血性皮疹。肝、脾、淋巴结等器官常有不同程度的充血和脂肪变性，心肌混浊肿胀及变性，严重者坏死，肾脏常呈间质性炎症。
    侵袭性A组链球菌感染除致中毒性休克、败血症、急性呼吸窘迫综合征( ARDS)外，尚可伴坏死性筋膜炎、肌炎、深部血肿及多脏器功能衰竭。该类感染的发病机制尚未阐明，但侵袭性链球菌产生的致热外毒素A、B和C(SPEA、SPEB、SPEC)可诱导人类单核细胞合成肿瘤坏死因子-α( TNF-α)和白介素-1β、白介素-6(interleukin-1β，-6)等与发病有关，如TNF-α即可导致发热、休克及组织损伤，链球菌M抗原又可阻碍人类多核白细胞对细菌的吞噬作用，在缺乏M抗体的情况下，细菌可自局部入血，并发生中毒性休克综合征。
临床表现    （一）呼吸道感染
    1．急性咽炎和急性扁桃体炎  潜伏期一般为2～4日。起病急骤，有畏寒或寒战伴高热39℃左右，咽痛明显，吞咽时加剧，此外尚可有全身酸痛、乏力、头痛等。恶心、呕吐和腹痛等症状在儿童中多见。体检咽后壁充血、水肿，扁桃体及其周围组织肿胀、充血，并可覆盖有点状或片状黄色渗出物，易拭去，颈及颌下淋巴结肿大、压痛。
    发热一般持续3～5日，急性症状和体征在1周内可完全消失，经用抗菌药物后病程缩短，发热可在1～2日内退至正常，但肿大之扁桃体及淋巴结消退较慢，常需数周。
    2．猩红热  猩红热者除具有急性扁桃体炎临床表现外，尚有皮疹等特殊表现。皮疹一般在起病后24小时内出现，典型的皮疹是在全身皮肤弥漫性充血发红的基础上，广泛散布针尖大小、密集而均匀的点状略微隆起的猩红色皮疹，亦可融合成片，指按后充血减退，触之有细砂样感觉，严重者可呈出血疹。在皮肤皱褶处如颈部、腋窝、肘窝、腹股沟等处，常因压迫摩擦而引起皮下出血，形成紫红色线条，称为帕氏线(Pastia lines)。面部充血潮红，口鼻周围呈白色，称“口周苍白”。皮疹开始于耳后、颈部、上胸部，在一日内迅速蔓延至全身，然后依上述出疹顺序消退，2～4日内完全消失，重症患者可持续1周。病程的第1周末或第2周内开始脱皮，皮疹严重者脱皮较早，且较明显，多呈片状，在手掌、足底和四肢处可见大片状脱皮，面、颈、躯干部大多为糠屑样脱皮，脱皮常历时3～4周或更长。
    病初起时，舌被白苔，舌乳头明显红肿，突出于白苔之外，舌尖及舌前部边缘较著，称“草莓舌”。2～4日后白苔脱落，舌面光滑呈牛肉色，乳头仍突起，称“杨梅舌”。发热多呈持续性，39℃左右，皮疹出现后可略下降。近年来猩红热轻型患者增多，可无发热或短暂低热，皮疹少而不典型，消退快，多无脱皮或呈碎屑状脱皮，全身中毒症状不明显，咽及扁桃体炎亦轻微。此外，上述中等严重病情患者亦多见，但出现感染性休克或中毒性心肌炎的中毒型，以及伴有各种化脓性并发症和败血症的脓毒型猩红热目前已很少见。
    外科型或产科型猩红热极为少见，即细菌由伤口或产道侵入而发病，皮疹在伤口周围首先出现且明显，由此再遍及全身，常无咽部症状或症状轻微，病情多较轻。
    （二）皮肤软组织感染
    1．丹毒  系由A组链球菌所致的皮肤软组织急性炎症，近年来此病已明显减少。丹毒累及部位最多见为面部，其次为肢体，前者常有链球菌咽部感染史，后者多发生在外科伤口或皮肤损伤处。
    临床表现为局部皮肤炎症，伴寒战、发热和明显的中毒症状。起病时皮肤病变处可有轻度不适或痒感，以后局部红肿，边缘隆起，并向邻近部位迅速不规则蔓延。面部丹毒水肿明显，以致眼睛不能睁开。丹毒皮损表面可有疱疹或水疱形成，内含微黄液体，破后即结痂。丹毒的病程约4～10日，未经治疗的大面积肢体或躯干部丹毒，病情常重笃。
    2．链球菌脓皮病  表现为浅表皮肤感染的脓疱疮，多见于卫生条件差的2～5岁小儿或军队士兵，夏季多见。大多由A组链球菌所引起，少数由C、G组链球菌所致，前者多为高数字血清型，引起皮肤感染的A组链球菌血清型不同于致扁桃体炎者。脓疱疮开始时为小疱疹，以后迅速破裂、结痂，痂较厚，时间较久的皮肤损害中也可有金葡菌存在。脓疱疮在全身暴露部位，尤其是下肢多见。皮损常局限，局部淋巴结可肿大，但全身症状少见。皮损愈合缓慢，并可遗留色素减退区。
    3．其他感染  链球菌蜂窝织炎可发生在烧伤或伤口感染时；反复发作的蜂窝织炎则多发生在淋巴循环受损的病例，如丝虫病、乳房肿瘤根治手术腋下淋巴结切除者；近年来尚报道严重蜂窝织炎的反复发作，在冠状动脉旁路建立的患者中发生；皮肤刺伤或不明显的损伤后可发生淋巴管炎，表现为局部红、痛，炎症呈线条状直至淋巴结，常伴有全身症状如寒战、发热等；A组链球菌引起的肛周蜂窝织炎和无症状的肛门处炎症，均可成为链球菌医院内感染的传染源；流产或分娩后的产褥热，由链球菌所致者已明显减少。
    4.侵袭性A组链珠菌感染  临床可表现为中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎和肌炎、蜂窝织炎，并常伴有多脏器功能衰竭。由于中毒性休克综合征( TSS)常伴坏死性筋膜炎，因此两者临床特征交织出现。TSS患者病初仅表现为局部细小创伤，约20%患者有流感样前驱症状。起病后24～72小时内进展为局部剧痛、高热、虚脱、软组织明显红肿，并出现水疱或大疱，呈紫色或带蓝色，此即为TSS的征兆。继而患者迅速发展为低血压和多脏器功能衰竭，后者包括急性呼吸窘迫综合征( ARDS)、肾功能衰竭、中毒性心肌病、肝功能不全、轻或重度中枢神经系统损害，血培养阳性证实败血症的存在。TSS的病死率高达30%以上。
并发症    1.化脓性并发症  感染直接侵袭邻近组织器官或蔓延至管腔，此类并发症多见于儿童，常见者有化脓性颌下或颈部淋巴结炎、化脓性中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、扁桃体周脓肿、咽后壁脓肿等。链球菌通过筛板蔓延致脑膜炎、脑脓肿和颅内静脉窦栓塞者偶见。由A组链球菌所致肺炎、肺脓肿、纵隔炎、心包炎等目前均甚少见。
    2.迁徙性并发症  由细菌血源性播散可产生化脓性关节炎、心内膜炎、脑膜炎或脑脓肿、骨髓炎和肝脓肿等，目前此类并发症在有效抗菌药物治疗以来已罕见。
    3．非化脓性并发症  由链球菌所致的变态反应性疾病，包括风湿热和急性肾小球肾炎。
    A组链球菌感染后可引起风湿热，一般在急性扁桃体炎或咽峡炎后3周时起病，但亦有短至2～3日，长至1个月左右发病者。风湿热在扁桃体炎和猩红热患者中的发生率约为2. 8%。丹毒后引起风湿热的发生率不详，脓疱疮后一般不发生风湿热，但可致肾小球肾炎。
    急性肾小球肾炎多在链球菌感染后第3周起病，A组链球菌的某些型别感染与肾炎发病有关，如呼吸系统感染菌12型以及致脓疱疮的49型均为引起肾炎的常见菌株，其他尚有1、4、25、55、57、60和61型等。在可引起肾小球肾炎的链球菌感染中，并发该病者可达10 %～15%。
实验室检查    1.周围血象  白细胞总数及中性粒细胞均增高，有化脓性并发症者更高，感染严重者，如TSS患者细胞分类可呈左移，猩红热者出疹后嗜酸性粒细胞可增高至5%～10%。TSS患者血小板计数起病时可正常，继而下降。
    2．尿常规  高热患者可出现蛋白尿，并发肾炎时尿蛋白增加，并出现红细胞和管型，无并发症者尿液异常在热退后消失。
    3．病原学检查  对急性咽炎和扁桃体炎患者病原学检查首先应作咽拭培养，如取样、培养及时及方法正确，大多患者可获阳性结果，仅约10%患者呈假阴性。咽拭培养标本的采取，应在良好的照明条件直视下，以咽拭子自两侧扁桃体、扁桃体隐窝、口咽部、鼻咽后部至悬雍垂擦拭取样，避免接触到舌及颊黏膜。取样后立即接种于羊血琼脂平板上并置5%～10%二氧化碳孵育箱培养，伤口等处分泌物培养亦同样处理。但由于培养需时长，血清滴度测定亦需至恢复期，均无助于早期诊断及治疗，故近年来快速抗原检测试验(rapid antigen-detection tests，RADTs)用于病原诊断，有酶免疫法、光学免疫测定法和化学发光DNA探针等抗原测定方法，该类方法测定的特异性可达95%以上，但其灵敏度不及细菌培养。然而由于其快速，可在几分钟内获知结果，故有助于感染的早期诊断及处理。近期由美国疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC)研究的基于emm基因序列分析的分子生物学病原诊断方法正在一些国家的中心实验室进行评价中，有望成为一种有价值的诊断方法。此外其他有关病原学实验室检查尚有检测感染者恢复期血清抗链球菌溶血素O等抗体。由侵袭性A组链球菌所致TSS，其血培养阳性率可高达60%。
    4．其他  TSS患者可出现肺功能减退，血氧饱和度降低，肝功能、肾功能减退，低蛋白血症等表现。
治疗    急性A组链球菌性咽炎或扁桃体炎的患者应接受抗菌药物治疗，且需完成足够的疗程，以达到清除病灶内细菌的目的，从而防止非化脓性并发症，如风湿热以及化脓性并发症的发生。抗菌治疗药物有多种，但仍以青霉素为首选。①青霉素及其同类物：A组溶血性链球菌至今仍对青霉素呈现高度敏感，因此青霉素列为首选，可给予青霉素，成人每日80万～120万U，小儿每日2万～4万U/kg，分3～4次肌注；应用普鲁卡因青霉素者每次40万～80万U，每日肌注l～2次，疗程均为10日。由美国感染病学会2002年发表的“A组溶血性链球菌咽炎诊断与治疗实用指南”中提出选用口服青霉素V，小儿每次250mg，每日2～3次，青少年和成人每次250mg，每日3～4次，或每次500mg，每日2次，疗程10日。由于患者的依从性，预计难以完成口服给药10日疗程者可予苄星青霉素(benzathine penicillin)单剂120万U肌注，儿童体重＜27kg者单剂60万U肌注。对幼儿患者可予阿莫西林混悬剂代替上述青霉素，疗程10日。②对青霉素过敏的患者替代选用红霉素的各种制剂，其剂量随制剂不同而异，但需注意红霉素酯类应避免用于妊娠期妇女，以防肝毒性反应的发生。③患者对青霉素过敏，但并非严重即刻反应即过敏性休克者，也可谨慎替代选用口服第一代、第二代头孢菌素类抗生素之一，疗程10日。近年来，有应用新的大环内酯类或口服新头孢菌素类，疗程≤5日治疗急性链球菌咽炎的报道，美国FDA也批准阿奇霉素、头孢泊肟、头孢地尼5日疗程治疗急性链球菌咽炎，但由于缺乏全面研究的肯定结果，目前尚不推荐短于10日的疗法。磺胺药不易清除咽部细菌，A组链球菌对四环素耐药者多见，故均不宜选用。
    丹毒和链球菌脓疱疮的抗菌药物选用与咽炎及扁桃体炎相同。
    侵袭性A组链球菌感染的抗菌治疗，起病时应迅速投予广谱抗菌药作为经验治疗，一旦病原菌确定，即应投予高剂量的青霉素静脉滴注，青霉素过敏者可改为第一代头孢菌素，但应除外对青霉素类有过敏性休克病史的患者。侵袭性A组链球菌生长缓慢，但菌量高，此不同于一般链球菌，因此青霉素对组织中该菌的清除疗效不满意，也有报道予克林霉素或红霉素治疗或克林霉素联合青霉素治疗者，后两种药物在动物实验中具一定疗效，可能与该两类药物作用机制为抑制细菌蛋白合成，从而抑制该菌的M蛋白有关。除抗菌治疗外，起病初即应处于严密监护之下，常需予辅助呼吸器应用、血液透析、坏死筋膜切除、脓肿引流等措施的实施。中和毒素的特异性抗体等的应用尚在研究中。也有作者报道辅以静脉应用免疫球蛋白，有助于病死率的降低。
预后    除侵袭性A组链球菌感染外，在早期应用青霉素治疗后，预后良好，风湿热及肾小球肾炎的发病亦减少。侵袭性A组链球菌感染目前病死率高，如能尽早诊断及治疗中应用抗毒素或细胞因子，有助于其预后的改观。
预防    由于A组链球菌感染与风湿热的密切关系，风湿性心脏病或风湿热患者宜预防应用抗菌药以防止风湿热复发。青霉素为首选预防用药，可应用苄星青霉素，成人每月肌内注射120万U，小儿60万～120万U，长期应用。对青霉素过敏者可予红霉素250mg，每日2次，长期服用。如患者不能坚持长疗程者，可定期作咽拭培养，发现A组链球菌时则按急性链球菌咽炎予青霉素或红霉素治疗一疗程，剂量同前述。对猩红热患者应予以隔离治疗以控制传染源，隔离期6日，咽拭培养转阴，无并发症者即可出院，亦可家庭隔离。幼托机构或学校发生猩红热流行时，对急性咽炎和扁桃体炎者，均应按猩红热隔离治疗，对易感人群中密切接触者检疫7 ～12日，也有主张给予青霉素预防用药者。
    对带菌者亦应予青霉素治疗，直至培养转阴，以控制传染源，此对幼托机构的工作人员尤为重要。
    链球菌呼吸道感染流行时应避免到拥挤的公共场所，减少飞沫传播病原而致感染机会。改善环境和注意个人卫生则可避免伤口污染，降低皮肤、伤口感染的发生率。
表格    表11－10－5《实用内科学第13版》
录自《实用内科学第13版》